ESPECIALIZADA

“Estamos en transición hacia terapias con targets específicos”

Iñigo Ojanguren Neumólogo Hospital Univ. Vall d’Hebron
Herramientas
Madrid
|
31 ago 2018 - 12:04 h
|

El neumólogo del Hospital Vall d’Hebron Iñigo Ojanguren analiza los avances en patología de la vía aérea.

Pregunta. Los procesos inflamatorios están detrás de buena parte de las patologías de la vía aérea, ¿en qué enfermedades se ha constatado esta asociación?

Respuesta. La inflamación en la vía aérea subyace en mayor o menor medida en gran parte de las enfermedades respiratorias, tanto a nivel de la vía aérea proximal (grandes bronquios: lobares y segmentarios) como a nivel de la vía aérea distal (bronquiolos terminales, respiratorios y alveolos). Asimismo, el término inflamación hace referencia a un cajón de sastre donde se engloban un amplio abanico de mecanismos patogénicos que categorizamos en diferentes enfermedades. Las enfermedades inflamatorias respiratorias más prevalentes y conocidas son el asma (3-6 por ciento de la población adulta, 358 millones de asmáticos en el mundo) y la EPOC (10 por ciento de la población adulta). Existen otras enfermedades de la vía aérea en las que el componente inflamatorio también es importante como las bronquiectasias, las enfermedades intersticiales pulmonares o el propio cáncer.

P. ¿Cómo se desencadena este proceso?

R. La génesis de cada patología inflamatoria de la vía aérea está condicionada por múltiples variables como la susceptibilidad genética de cada individuo (polimorfismos) y las exposiciones ambientales, así como mecanismos epigenéticos, que imbrican interacciones genes-ambiente. El asma bronquial, patología a la que dedico gran parte de mi actividad clínica asistencial e investigadora, clásicamente ha sido considerada una enfermedad respiratoria que provoca hiperrespuesta bronquial u obstrucción al flujo de aire y que se manifiesta por síntomas tales como tos, sibilancias o disnea. Históricamente ha sido descrita como una enfermedad asociada con atopia o enfermedad alérgica, que comienza en la infancia y puede persistir o no en la edad adulta. Sin embargo, en la actualidad se considera una enfermedad heterogénea y multifactorial que incluye diferentes fenotipos (variantes clínicas), cada uno con sus particularidades y distinta respuesta al tratamiento. En este sentido, además del asma alérgica o extrínseca o asma no alérgica o intrínseca, durante las 2 últimas décadas se han definidos otros fenotipos basados en características clínicas o fisiológicas, en desencadenantes del asma o tipo de inflamación (eosinofílica, neutrofílica o paucicelular). Estas definiciones se basan en características parciales de la enfermedad y si bien pueden ser de ayuda, no explican la complejidad total del asma. Efectivamente, cuestiones tales como, por ejemplo, las causas de la susceptibilidad genética o la interacción entre los factores ambientales y el sistema inmunológico, tanto en la génesis del asma como en cuanto a desencadenante de exacerbaciones, no están resueltas.

P. ¿Hay algún avance reciente que haya permitido profundizar en el conocimiento sobre ello?

R. En cuanto al manejo del asma, durante los últimos 50 años podemos diferencias dos eras. La era de los broncodilatadores, que comenzó a mitades de la década de los 60 del siglo pasado, y que marcó un punto de inflexión en cuanto al tratamiento de la hiperrespuesta bronquial de la vía aérea mediante beta agonistas selectivos, y la era de los antiinflamatorios (corticosteroides inhalados (CI)) a finales de la década de los 80, que permitió establecer la relevancia de la inflamación como piedra angular en el desarrollo del asma bronquial. La era de los CI redujo drásticamente los ingresos y muertes por exacerbaciones asmáticas. Sin embargo, la medicina moderna ha permitido mediante una mayor comprensión de los diferentes mecanismos moleculares involucrados en esta patología y gracias a biomarcadores que nos permiten monitorizarlos, realizar una nueva medicina de precisión, preventiva, personalizada y participativa.

Como se ha mencionado previamente, el asma bronquial es una enfermedad heterogénea en la que los diferentes mecanismos inflamatorios pueden tener una relevancia variable. En este sentido, el reto consiste en conocer el mecanismo que prevalece en cada paciente para poder tratarlo de forma precisa y específica con el menor número de efectos adversos posibles. Si bien un abordaje más simplista y generalizado es permisible y aconsejable en los casos de asma con síntomas episódicos o síntomas persistentes en grado leve, la caracterización de la inflamación mediante la determinación de la eosinofilia en sangre periférica, el estudio de la fracción exhalada de óxido nítrico, el condensado de aire exhalado y especialmente el recuento celular y el estudio de interleuquinas en el esputo inducido junto con las IgE específicas, han permitido desarrollar anticuerpos monoclonales específicos que bloquean la cascada inflamatoria de estos pacientes. La medicina moderna basada en la biología de sistemas que imbrica los aspectos clínicos, funcionales, inflamatorios y microbiológicos de cada paciente, está permitiendo un abordaje multidimensional e integral de los pacientes asmáticos.

P. ¿Qué factores influyen? ¿Es posible prevenirlos de algún modo?

R. Las enfermedades inflamatorias de la vía aérea en general y el asma bronquial en particular son enfermedades en las que intervienen múltiples factores como la susceptibilidad genética y las exposiciones ambientales como las infecciones virales en la infancia, la contaminación, la exposición a humo de tabaco, aeroalérgenos, etc. Recientemente, un estudio publicado en New England Journal of Medicine comparó la prevalencia de asma y alergia en 2 poblaciones estadounidenses del mundo de la agricultura, los Amish y los Huteritas, que presentan estilos de vida muy similares con la salvedad de que los Amish utilizan técnicas tradicionales de agricultura y los Huteritas están industrializados. A pesar de presentar un código génetico similar, son poblaciones que parten de los mismos ancestros, la prevalencia de asma y alergia eran 4 y 6 veces respectivamente más bajas en los Amish respecto a los Huteritas y la mediana de niveles de endotoxinas del polvo era 6.8 veces más alta en el entorno Amish comparando con la de los Huteritas. Estos resultados nos dan una idea de la relevancia del entorno a la hora de desarrollar esta enfermedad, aunque aún no disponemos de información suficiente para realizar recomendaciones firmes en este sentido.

En los últimos años se han generado 2 tipos de estrategias para una mejor comprensión de esta condición. Una primera estrategia trata de clasificar el asma fenotípicamente mediante el análisis de clusters, que se basa en algoritmos matemáticos multivariantes que cuantifican similitudes entre los individuos de la misma población, siempre con el objetivo de tratar de entender los mecanismos de la enfermedad y, por tanto, optimizar el tratamiento de la misma. La segunda estrategia ha consistido en el desarrollo de diferentes cohortes que intentan estudiar la historia natural de la enfermedad. Hasta el momento se habían desarrollado 3 cohortes europeas y una americana. Recientemente en el marco del CIBER de enfermedades respiratorias, diversos grupos dedicados al asma, liderados por la Dra. Cruz del Hospital Vall d´Hebron, hemos desarrollado una cohorte de pacientes asmáticos (estudio MEGA) en la que participan centros especializados en asma de todo el país, con el fin de ayudar a establecer las distintas vías fisiopatológicas que originan o condicionan la variada expresión de esta enfermedad y conocer qué porcentaje de pacientes pueden evolucionar hacia la aparición de otras complicaciones, y qué factores predisponen o condicionan esta evolución. Presumiblemente, gracias a los resultados de esta cohorte de pacientes que se seguirán durante 10 años, podremos responder con mayor precisión a estas cuestiones que se plantean.

P. ¿En qué medida los tratamientos disponibles actúan sobre los mecanismos inflamatorios? ¿Sobre que otras manifestaciones es preciso trabajar para controlarlas?

R. En el asma bronquial intervienen dos mecanismos principales. Por un lado, la hiperrespuesta bronquial que origina la broncoconstricción del músculo liso bronquial y cuyo tratamiento de elección son los beta-agonitas de larga duración. Por otro lado, el papel protagonista corresponde a los diferentes mecanismos inflamatorios, que cómo hemos mencionado previamente, pueden tener naturalezas diversas. En resumen, se diferencian dos endotipos, el que corresponde a la inflamación de tipo “T2 alta”, que es eosinofílica y que puede ser alérgica o no, y la tipo “no T2”, que puede ser neutrofílica o paucigranulocítica. En los estadios menos graves de la enfermedad, que corresponderían al asma intermitente leve o persistente leve o moderado, los CI a dosis crecientes y combinados con beta-agonistas de larga duración o antileucotrienos, son el tratamiento de elección. En la actualidad contamos con diferentes moléculas de CI con características específicas (pequeñas partículos que llegan a vía aérea más distal, moléculas de CI que duran 24 horas y solo requieren una inhalación al día, CI en combinación con beta agonistas que posibilitan realizar el tratamiento de rescate con el mismo dispositivo sin requerir otros cartuchos adicionales, etc.) que permiten adecuar el tratamiento a cada paciente, sin la necesidad de caracterizar con precisión el tipo de inflamación subyacente. Sin embargo, en el asma grave la medicina moderna ha abierto una era de posibilidades que ha marcado un punto de inflexión con respecto al abordaje realizado hasta hace pocos años. De esta forma, estamos en un periodo de transición en el que partíamos de una estrategia de “corticosteroides orales para todo el mundo” a una medicina de tratamientos con targets específicos como la IgE (omalizumab), interleuquina (IL)-5 (mepolizumab, reslizumab), receptor de IL-5 (benralizumab), receptor de IL-4 (dupilumab), IL-13 (lebrikizumab, tralokinumab), TSLP (tezepelumab), receptor de prostaglandina D2 (fevipitrant), etc. que disminuyen notablemente las exacerbaciones y otros outcomes como calidad de vida, síntomas...

P. ¿Es un objetivo asumible alcanzar el cumplimiento terapéutico en este tipo de patologías? Por qué?

R. Una de las principales razones de la falta de control o un control inadecuado del asma bronquial reside en la falta de adhesión al tratamiento inhalado prescrito. Diversos autores han descrito que hasta un 50 por ciento de los pacientes con enfermedades crónicas, no realizan el tratamiento según las recomendaciones del facultativo. En el asma, las tasas de adhesión son especialmente bajas con índices que varían entre el 30 y el 70 por ciento en función de las series publicadas. Según un estudio realizado por Sharon et al. (Clin Med Res 2013) en el que incluyeron a 31.636 pacientes (15.334 con una única enfermedad y un único tratamiento) en el que se consideraba que los pacientes eran adherentes si tomaban más del 80 por ciento del tratamiento prescrito, más del 75 por ciento de los pacientes presentaban una buena adherencia en enfermedades como la hipertensión arterial, dislipemia, esclerosis múltiple y cáncer. La adherencia bajaba al 62 por ciento en el síndrome depresivo, al 51 por ciento en diabetes y al 33 por ciento en asma y EPOC.

Un adecuado cumplimiento terapéutico en las enfermedades inflamatorias de las vías aéreas sí es posible. Ello sería factible mediante el logro por parte del paciente del alcance conocimientos y habilidades suficientes como para jugar un papel esencial en el manejo de su enfermedad. La parte correspondiente a la educación y dotación de habilidades del paciente para el automanejo deberían ser una parte esencial del tratamiento en estas enfermedades. Los jóvenes son un grupo especialmente vulnerable en cuya educación sanitaria conviene incidir ya que son el colectivo con menor tasa de adherencia en estas patologías.

Por último, y acorde a la medicina de precisión, preventiva, personalizada y participatoria, debería involucrarse a cada paciente en la elección del dispositivo-molécula (tipo de partícula, posología...) para lograr una mayor tasa de éxito terapéutico.

P. El seguimiento de estas patologías se realiza habitualmente en Atención Primaria ¿o precisa de atención especializada contínua?

R. Asumimos que Atención Primaria proporciona una atención integral, que se desarrolla en el tejido socio-ambiental del paciente, en colaboración con las especialidades médicas. En consecuencia, creo que ambos niveles de actuación (médico generalista y neumólogo) son necesarios y deben coordinarse. Es precisa una actitud de cooperación, de trabajo en equipo, de cara a un abordaje y seguimiento eficientes de patologías complejas, de forma que se favorezca la estabilización y/o resolución de las mismas. Para ello es preciso mantener abiertos —entre ambos niveles— “canales de transferencia” bilaterales, tanto de información sobre la evolución como de conocimiento de la patología de fondo.

P. A escala general, ¿qué áreas de mejora detecta en el abordaje de este tipo de patologías? ¿cómo podrían resolverse, desde el punto de vista clínico?

R. Probablemente la mejora del abordaje de este tipo de patologías pasa por alcanzar una mayor comprensión de las vías patogénicas (endotipos) que subyacen en cada una de ellas. Solamente conociendo cómo y mediante qué mecanismos se producen estas enfermedades podrán diseñarse estrategias/tratamientos dirigidos a bloquear esas vías y lograr así la resolución estas enfermedades. En este sentido, en el campo del asma bronquial, en los últimos años se ha logrado un avance muy significativo mediante el desarrollo de fármacos dirigidos a bloquear diversos mediadores inflamatorios (IL-4, IL-5; IL-13, TSLP, etc.). Desde el punto de vista clínico, la mejora del abordaje de estos pacientes requeriría un esfuerzo por parte del personal sanitario (facultativos, enfermería, autoridades sanitarias) en afrontar esta patología de manera multidimensional: educación (prevención, automanejo), tratamiento ajustado a las guías, individualizando el mismo en los casos graves mediante el endofenotipado inflamatorio y el tratamiento de precisión.

LAS FRASES

La medicina moderna permite un abordaje multidimensional e integral del paciente”

El reto es conocer el mecanismo inflamatorio en cada caso para tratarlo de forma precisa”

Twitter
Suplementos y Especiales