La agresividad del linfoma, ligada a la historia epigenética

Cuanto más evoluciona el epigenoma de las células tumorales, más agresiva es la patología
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Barcelona
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18 nov 2016 - 14:00 h
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Un estudio publicado en la revista Cancer Cell descifra por primera vez el epigenoma del linfoma de las células del manto, un tipo de cáncer agresivo derivado de los linfocitos B, las células del sistema inmune que producen los anticuerpos. La investigación revela en detalle la historia epigenética del linfoma. Por un lado, identifica su célula de origen y, por otro lado, revela que cuanto más evoluciona el epigenoma de las células tumorales, más agresivo es el curso clínico del paciente.

Además, los investigadores descubren que la conformación tridimensional del ADN cambia en los linfomas y da lugar a la activación de genes de cáncer. El artículo está coordinado por Iñaki Martín-Subero, investigador de la Universidad de Barcelona y del equipo Mecanismos Moleculares de la Neoplasias Linfoides del Idibaps, dirigido por Elías Campo.

Entre los diferentes mecanismos epigenéticos, la metilación del ADN define la identidad celular e imprime en el ADN la historia evolutiva de las células. A través del estudio de la metilación del ADN, los investigadores han analizado en profundidad los mecanismos que influyen en la agresividad del linfoma y han descubierto dos factores clave: su origen y grado de evolución. Los linfomas que se derivan de linfocitos B inmaduros son más agresivos que los que se originan de linfocitos B maduros. Sin embargo, según explica Iñaki Martín-Subero, “en nuestro estudio, el factor más importante para explicar la agresividad clínica es el grado de evolución del tumor a partir de su célula de origen. Parece que aquellos tumores que han evolucionado mucho se han hecho más fuertes y su pronóstico es francamente adverso.”

Metilación

De las miles de regiones en las que cambia la metilación del ADN en los linfomas, tan sólo un pequeño porcentaje modifican su función y, por lo tanto, pueden asociarse directamente con el desarrollo tumoral. Elías Campo, experto internacional en linfomas, comenta que “la identificación de las regiones que cambian su función en el linfoma permitirá pensar en el desarrollo de tratamientos más precisos, que se dirijan a aquellas alteraciones moleculares que transforman las células normales en células tumorales”.

Gen SOX11

Entre las regiones con cambios epigenéticos clave en el desarrollo del linfoma, los investigadores se centraron en un gen concreto, SOX11. Hace unos años el grupo de Elías Campo descubrió que el gen SOX11 estaba alterado en los linfomas de células del manto más agresivos. “En 2010, descubrimos que la activación del gen SOX11 es importante en el desarrollo del linfoma, pero la causa de dicha activación ha sido un enigma durante todos estos años”, explica el Campo. ¿La clave para descifrar el enigma? La integración de varias marcas epigenéticas con la estructura tridimensional del ADN. “Al estudiar el epigenoma en pacientes con SOX11 activado, hemos identificado una región muy alejada del gen que tenía elevados niveles de activación. Al analizar la estructura tridimensional de esta región distante, observamos que el ADN se plegaba y la colocaba sobre el gen SOX11, activándolo”, explica Martín-Subero. “Este estudio recalca la importancia de la integración de las capas epigenéticas para entender mejor las alteraciones moleculares en este tipo de linfoma, y abre el camino para estudios similares en otros tipos de cáncer”, concluye.

El linfoma de células del manto es un tipo de linfoma clínicamente agresivo. Sin embargo, hay algunos pacientes en los que la enfermedad se manifiesta de forma leve mientras que en otros es muy agresiva y tiene un desenlace fatal. Las causas de esta complejidad clínica son poco conocidas.

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