Queda mucho por hacer en cáncer de páncreas: avanzar en un diagnóstico precoz y, por encima de todo, certero

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El análisis de microRNA, una técnica “prometedora” de la que aún se desconoce su aplicabilidad clínica real

Investigación

En términos globales, el cáncer de mama obtiene 10 veces más financiación que el cáncer de páncreas

No se trata únicamente de hacer un diagnóstico precoz, sino también de hacerlo correcto. La medicina es ciencia y la ciencia no es exacta, aun ni cuando se habla de matemáticas. En ocasiones, en oncología, se producen diagnósticos incorrectos que impactan en el pronóstico de los pacientes. Esta idea es clave para cualquier patología, pero más si se trata del cáncer de páncreas, donde la mediana de supervivencia global (SG) a cinco años no alcanza el cinco por ciento.

Una cifra que, en algunos casos, hace que el nihilismo invada a la comunidad médica. “Esa falta de expectativa que algunos profesionales tienen, se traduce en que algunos ni siquiera derivan al paciente al oncólogo, ni se realiza un diagnóstico histológico”, asegura el jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Ramón y Cajal, Alfredo Carrato.

Cuando aparece un tumor en el páncreas y solo se ha diagnosticado por imagen, puede ocurrir que en realidad se trate de otro tipo de cáncer como, por ejemplo, una metástasis de un melanoma o un linfoma, que tienen tratamientos, totalmente, distintos. “Tenemos que trabajar con un método científico riguroso y haciendo los diagnósticos como se deben, remitiendo a los pacientes al oncólogo”, prosigue, al tiempo que insiste en que si no se biopsia el páncreas, no se sabrá si realmente se trata de un adenocarcinoma —el tumor de páncreas más frecuente (95 por ciento)—.

La figura del patólogo es clave en todo este proceso y, por ello, Eduardo Alcaraz, del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Morales Meseguer, explica qué puede dificultar el diagnóstico o a qué es debido que, aunque sea en una minoría de los casos, se produzcan errores de tal calibre.

Tanto desde el punto de vista clínico, como en el diagnóstico anatomopatológico, la presencia en el páncreas de un proceso inflamatorio crónico puede dificultar el diagnóstico, especialmente en una forma concreta como la pancreatitis autoinmune, informa Alcaraz, antes de precisar que “en la inflamación crónica se produce una proliferación reactiva de los ductos pancreáticos que puede, en algunos casos, ser difícil de diferenciar del adenocarcinoma ductal de páncreas tanto en la citología, como en la biopsia”.

Otra posibilidad, continúa, es que la muestra obtenida para el diagnóstico no corresponda “exactamente” con la zona neoplásica y por tanto, en ese caso, el patólogo no podrá diagnosticar el cáncer en la misma, aunque exista en vecindad. “La destreza es crucial para muestrear correctamente las zonas sospechosas”, avisa el experto.

Situaciones que, como remarca Alcaraz, se minimizan al máximo por la presencia de estos especialistas a la hora de realizar dicho muestreo. “En aquellos casos de duda diagnóstica razonable, siempre se decide realizar pruebas complementarias, que suelen incluir la obtención de nuevas muestras”, concluye.

Inexistencia de marcadores

Una de las barreras para avanzar en este aspecto es la falta de marcadores que permitan hacer un diagnóstico precoz.

Al respecto, el director del Centro Clínico de Cáncer del Beth Israel Deaconess Medical Center (Boston, Estados Unidos), Manuel Hidalgo, remarca que toda la investigación que se está haciendo se centra en el desarrollo de marcadores que se puedan medir en sangre, orina u otros tejidos de fácil acceso y que permitan seleccionar a la población de alto riesgo.

“Si pudiésemos diagnosticar a los pacientes antes, cuando el tumor es todavía pequeño y no se ha desarrollado metástasis, el índice de curación sería mucho más alto”, afirma Hidalgo, quien valora positivamente el proyecto ‘Galectina-1: una nueva diana para el desarrollo de herramientas diagnósticas y terapéuticas para el cáncer de páncreas’ impulsado por la coordinadora del grupo de investigación en Mecanismos Moleculares de la tumorigénesis del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), Pilar Navarro.

Asimismo, Enrique de Madaria, médico adjunto de la Unidad de Patología Pancreática del Servicio de Gastroenterología, del Hospital General Universitario de Alicante y presidente de la Asociación Española de Pancreatología (Aespanc), advierte de que desde que se describió la determinación plasmática de CA19.9 a principios de los ochenta, “poco se ha avanzado” en este ámbito.

Un marcador que se ha demostrado “inútil” para el cribado poblacional del cáncer de páncreas por su baja especificidad, ya que se puede elevar en enfermedades benignas, e incluso “sus niveles son normales en la mitad de los pacientes con tumores menores de dos centímetros. Sin embargo, el análisis de microRNA es “una prometedora técnica” que podría suponer un avance, aunque será necesario estudiar su aplicabilidad clínica real, prosigue.

También se estudian marcadores “prometedores” en muestras tomadas de forma invasiva, como líquido de quistes pancreáticos o citología, pero, nuevamente, su paso a la práctica clínica no se ha producido todavía.

Los cirujanos juegan un papel imprescindible en el abordaje de la patología y el jefe de Cirugía Hepatobiliopancreática del MD Anderson Cancer Center Madrid, Óscar Alonso, incide en que cuando se diagnostican, entre el 15 y el 20 por ciento de tumores son resecables, el 40 por ciento tiene metástasis a distancia y el otro 40 por ciento son localmente avanzados.

Hay que diferenciar bien entre las cirugías del cuerpo y la cola del páncreas y las cirugías de la cabeza. “Habitualmente, la cirugía de los tumores localizados en el cuerpo y la cola es más sencilla y conlleva un menor riesgo de complicaciones”, menciona Alonso, al tiempo que puntualiza que la principal complicación es la fístula pancreática (15 por ciento). Cuando se trata de tumores en la cabeza del páncreas, la cirugía es “más compleja porque es donde confluye la vía biliar, el páncreas y el duodeno”.

La mortalidad asociada a la duodenopancreatectomía, también llamada técnica de Whipple, se sitúa entre el dos y el cinco por ciento y la morbilidad es elevada (hasta en un 50 por ciento de los pacientes). No obstante, para el especialista, se debe trabajar para reducir el porcentaje de pacientes a los que, después de haberse sometido a una intervención, les queda algo de tumor microscópico residual. “Parece que con quimio-radioterapia neoadyuvante se podría bajar esa cifra aunque, por el momento, tampoco ha aportado beneficios a largo plazo en cuanto a supervivencia”, señala.

Falta de investigación e inversión

La falta de financiación y la poca inversión en nuestro país contrasta con las cifras que manejan países como Estados Unidos donde en 2015 se destinaron 5.000 millones de dólares para investigar esta patología, como comenta Carrato.

“En términos globales, el cáncer de mama, por ejemplo, obtiene diez veces más financiación que el de páncreas, mientras que son el 85 por ciento de los tumores de mama los que se curan frente al cinco por ciento en páncreas. Hay falta de inversión y se requiere de fondos de investigación para poder ganarle terreno a esta enfermedad”, destaca.

Actualmente, no hay terapias dirigidas a dianas específicas. No solo la única opción disponible es la quimioterapia, sino que los anticuerpos monoclonales, los inhibidores de tirosina quinasa y la inmunoterapia no han llegado. “El cáncer de páncreas es uno de los pocos tumores en los que la inmunoterapia todavía no funciona, si bien es cierto que existen varias estrategias que han demostrado actividad a nivel preclínico, como los inhibidores de las quinasa de adhesión focal (FAK)”, informa Hidalgo, recalcando, eso sí, que los datos son todavía “muy prematuros”.

Ampliando el abanico de opciones que están en estudio, la investigadora Laura Soucek, del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), comenta que trabajan desde hace tiempo en la fórmula para inhibir los mastocitos —particularmente numerosos en este tumor—, debido a que trabajos realizados previamente en el VHIO han demostrado que podían resultar piezas clave en la promoción de la tumorigénesis. “Empezamos a utilizar ibrutinib (Imbruvica, de Janssen) —inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton— porque tiene un papel en la degranulación de los mastocitos (…) y, aparte, observamos que reducía la fibrosis”, subraya.

Desde hace unos meses, está en marcha un estudio con pacientes con cáncer de páncreas metastásico en primera línea de tratamiento y que espera reclutar a 320 pacientes de todo el mundo, cuenta Teresa Macarulla, médica adjunta en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien explica que “se estudia el beneficio de añadir ibrutinib/placebo a la combinación de quimioterapia de gemcitabina con nab-paclitaxel —tratamiento estándar—)”.

Otro de los fármacos que se está investigando es palbociclib, aprobado para cáncer de mama, como menciona Hidalgo para, a continuación, centrarse en la enzima hialuronidasa pegilada y el inhibidor de la vía de Notch, demcizumab.

Del primero, precisa que hay un estudio fase III a nivel mundial del que se esperan resultados en un par de años. “Es un fármaco muy interesante que esperamos que tenga un efecto positivo”, afirma. En la fase II obtuvo un “incremento muy sustancial” por lo que si ese aumento se consigue en esta fase sería “muy importante”. Respecto a demcizumab, Hidalgo señala que la fase II se completó este año y están a la espera de los resultados. Si estos son positivos, se pasará a la fase III.

El cáncer de páncreas se encuentra en una situación similar a la que tenía el cáncer de mama en la década de los setenta u ochenta y la falta de fondos en esta patología hace que no sea posible decir cuándo el adenocarcinoma podrá equipararse a dicho carcinoma. Por tanto, los especialistas se empeñan en destacar que los esfuerzos han de estar dirigidos hacia la búsqueda de marcadores y programas de cribado que permitan, al menos, un diagnóstico a tiempo.