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El bloqueo de la esclerostina marca el foco investigador en osteoporosis
cecilia ossorio / Barcelona
@GacetaMedicaCom
viernes, 07 de febrero de 2014 / 16:00
En clínica, el riesgo de fractura vertebral decide si se prolonga el tratamiento con bifosfonatos
Elabordaje de la osteoporosis no sólo se está transformando por el mejor conocimiento de la variabilidad de los marcadores de recambio óseo, sino por el descubrimiento y el desarrollo de técnicas de medición de los nuevos reguladores del recambio.

Se trata de proteínas cuya función es inhibir la vía de la formación o la vía de la resorción ósea, y en el marco del IV Simposio Internacional sobre Avances en Osteoporosis celebrado en Barcelona, Richard Eastell, profesor de la Universidad de Sheffield (Reino Unido), centró la atención en la esclerostina, una molécula que reduce la formación ósea mediante el bloqueo de la vía WNT.

"Es muy interesante porque se identificó la molécula y ahora hay un fármaco en investigación que actúa contra ella", señala Núria Guañabens, jefe de Servicio de Reumatología del Hospital Clínic de Barcelona y directora del simposio.

El ligando RANK y la osteoprotegerina(OPG) son otros dos reguladores del recambio óseo anteriores que engrosan la lista de moléculas implicadas en metabolismo óseo, un ámbito en el que también adquieren protagonismo las clastocinas.

Y la cuestión de los reguladores está íntimamente ligada al desarrollo de nuevos fármacos que intervengan en sus vías de actuación. Así, el profesor Graham Russell, del Instituto de Ciencias Musculoesqueletales de la Universidad de Oxford (Reino Unido), ha expuesto los fármacos que están por llegar. Si bien defiende que los bisfosfonatos continuarán dominando el tratamiento de la osteoporosis, hay una batería en desarrollo que comenzó con el anticuerpo monoclonal inhibidor de RANKL denosumab. Además, se está desarrollando el anti-catepsina K, dirigido contra esta proteasa específica de los osteoclastos, y se deposita gran confianza en los fármacos anabólicos u osteoformadores como los anticuerpos antiesclerostina.

Con respecto a otras opciones clásicas, como la teriparatida, análogo de la hormona paratiroidea humana recombinante (1-34), que estimula de forma rápida e intensa la formación y posteriormente aumenta la resorción, creando una ventana anabólica, en el caso de la anti-esclerostina se genera un estímulo muy potente de la formación ósea, pero transitorio, y disminuye discretamente la resorción. "El efecto es que aumenta aún más la densidad mineral ósea, es muy potente, pero aún está en fase de estudio", matiza Guañabens.

Un debate candente en el manejo de la osteoporosis es el tiempo que debe durar la terapia con bifosfonatos, pues, como indica Guañabens, se han registrado efectos adversos muy raros, pero graves, como la osteonecrosis de mandíbula o fracturas femorales atípicas, que hacen replantear si se debe suspender el tratamiento a los 3-5 años, o si compensan los beneficios respecto al riesgo, del tratamiento más prolongado.

Según Dennis M. Black, profesor de la Universidad de California, es apropiado tratar hasta 5 años y después reevaluar para determinar qué pacientes se pueden beneficiar más de la prolongación del tratamiento. En concreto, los candidatos idóneos serán los que tienen un alto riesgo de fractura vertebral (como los que ya han sufrido alguna), así como los que presentan una densidad mineral ósea muy baja en fémur.

Una vez determinada la estrategia de tratamiento para el paciente, ¿qué ocurre si hay fallo terapéutico? Es más, ¿qué se considera fracaso? Ha sido otra de las cuestiones planteadas en este simposio, abordada por la doctora Juliet E. Compston, de la Universidad de Cambridge (Reino Unido). De hecho, la mayoría de tratamientos eficaces reducen aproximadamente un 50-70 por ciento de las fracturas vertebrales, un 20 por cierto de otras fracturas no vertebrales, y hasta un 40 por ciento de las fracturas de fémur, según puntualiza Guañabens, por lo que se pueden dar fracturas a pesar de estar recibiendo un medicamento eficaz.

En base a la opinión de expertos y a las conclusiones de varios estudios recientes, se considera que hay fallo terapéutico cuando ocurren dos o tres fracturas en el curso del tratamiento, y que a menudo se asocian a una disminución de la densidad mineral ósea y respuesta inadecuada de los marcadores óseos.

Entre los factores de riesgo, además de la falta de adherencia terapéutica, uno de los más importantes es el déficit de vitamina D, así como un historial de varias fracturas previas o una densidad mineral ósea muy baja.

Guañabens explica que, aunque no hay estudios en los que se hayan probado otras pautas terapéuticas en pacientes que han fracasado con bifosfonatos, parece lógico que cambiar a un fármaco de administración parenteral (como el subcutáneo denosumab o el endovenoso ácido zoledrónico), o un fármaco anabólico podría ser una buena alternativa para estos casos.

Uno de los procesos sobre los que también se investiga es, como explica Manuel Muñoz Torres, médico adjunto del Servicio de Endocrinología del Hospital San Cecilio de Granada, de qué manera se podría disminuir la calcificación vascular al tiempo que se fortalece la masa ósea, ya que el proceso de fragilización del hueso y la calcificación de los vasos comparten vías metabólicas de regulación, como WNT-beta-catenina. Es por ello que se está analizando el potencial efecto de los anticuerpos antiesclerostina sobre la calcificación vascular, pero no hay resultados concluyentes.
el efecto de romosozumab
"Los fármacos disponibles actualmente actúan frenando la pérdida de hueso o incrementando la formación ósea, pero romosozumab es el primer tratamiento que combina los dos efectos, y por lo tanto, es mucho más efectivo para incrementar la densidad mineral ósea que ninguno de los tratamientos de que disponemos ahora mismo". Con estas palabras, Adolfo Díez, jefe de Servicio emérito del Hospital del Mar y miembro del grupo de investigación musculoesquelética del IMIM , valora los resultados obtenidos con romosozumab, el anticuerpo monoclonal antiesclerostina, en un ensayo internacional y multicéntrico liderado desde el Oregon Osteoporosis Center de Portland (EE.UU) que ha sido publicado en el New England Journal of Medicine. Siendo Díez el único participante español, ha sido un estudio aleatorizado y controlado, de fase II, que ha estudiado los efectos de varias dosis de romosozumab sobre la densidad mineral ósea de 419 mujeres posmenopáusicas de edades comprendidas entre los 55 y 85 años, comparando los resultados obtenidos con dos de los fármacos más potentes diponibles en el arsenal terapéutico contra la osteoporosis, alendronato y teriparatida.

En la actualidad, ya está en marcha el ensayo fase III, en el que también participan el Hospital del Mar y el IMIM, para conocer si este aumento de la densidad ósea es capaz de disminuir en un grado similar el riesgo de sufrir fracturas.

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