“En enfermedad de Fabry, si se inicia el tratamiento antes del fallo orgánico es posible evitar ese daño”

Vicente Climent Responsable de la Unidad de Cardiopatías Familiares en el Hospital General U. de Alicante
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Madrid
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15 nov 2019 - 12:08 h
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El cardiólogo del Hospital de Alicante, Vicente Climent, explica a GACETA MÉDICA los avances en el tratamiento de la enfermedad de Fabry, así como los retos pendientes en su abordaje.

Pregunta. ¿En qué consiste la Enfermedad de Fabry? ¿Cuál es su prevalencia/incidencia en la actualidad?

Respuesta. Es un tipo de enfermedad que pertenece al grupo de las enfermedades conocidas como enfermedades de depósito lisosomal. Estas enfermedades se caracterizan por el déficit de una enzima lisosomal, lo cual conlleva al acumulo dentro de la célula del metabolito que tendría que ser metabolizado por dicha enzima. La Enfermedad de Fabry en concreto está provocada por el deposito en los lisosomas celulares de una sustancia grasa llamada globotriaosilceramida (Gb3). Es una enfermedad hereditaria que está causada por una mutación a nivel del gen GLA, encargado de sintetizar una enzima llamada alfa-galactosidasa. Esta enzima es necesaria para que las células del organismo puedan eliminar esa sustancia grasa, Gb3. Los pacientes con la enfermedad de Fabry no van a producir esa enzima o la producen en cantidad pequeña o producen una enzima defectuosa que no funciona. El caso es que al no disponer de esa enzima (o no funcionar correctamente), las células son incapaces de eliminar la Gb3 y por tanto se va a ir acumulando en el interior de todas las células del organismo, provocando daño celular y por ende daño orgánico.

La enfermedad de Fabry es considerada como una enfermedad rara. No se conoce exactamente la incidencia real pero se calcula que es aproximadamente de 1 por cada 100.000 o 120.000 personas (los datos varían en función del área geográfica y del tipo de registro llevado a cabo). Hay estudios recientes llevados a cabo mediante screnning neonatal que apuntan la posibilidad de que la incidencia sea mucho mayor (hasta de 1 por 3500 recién nacidos). Sin embargo estos estudios tienen muchos sesgos y además incluyen en los resultados cualquier tipo de variante genética, patogénica o no. Lo que está claro es que es posible que la incidencia y prevalencia sean mayores de lo que se acepta hasta ahora.

P. ¿Cómo repercute en el organismo? ¿Qué impacto específico tiene en el corazón?

R. Es una enfermedad progresiva porque ya nacemos con la disfunción de la enzima alfa-galactosidasa y por tanto se empieza a acumular el material graso en las células desde el momento del nacimiento. Al principio el acumulo es pequeño y el daño que provoca es ligero, pero a medida que pasa el tiempo, el acumulo es mayor y empiezan a dañarse de forma severa los distintos tejidos y órganos. Como el acumulo se produce en todas las células del organismo estos pacientes tienen síntomas muy diversos. Sobre todo se afectan las células que recubren los vasos sanguíneos, la piel, los ojos, el aparato digestivo, los riñones, el corazón y el sistema nervioso, entre otros órganos.

En general, en la infancia y en la juventud predominan las lesiones en la piel y en el sistema nervioso periférico: angioqueratomas, adormecimiento y hormigueo de manos y pies, crisis de dolor severo en extremidades (desencadenadas por ejercicio físico, calor, etc.), falta de sudoración, intolerancia al ejercicio o al calor, dolor abdominal, etc En la edad adulta se produce el daño de órganos vitales como el corazón, el riñón y el cerebro.

A nivel cardiaco el depósito de Gb3 en las distintas células del corazón provoca hipertrofia ventricular, trastornos de conducción en forma de bloqueo auriculo-ventricular, arritmias y disfunción valvular. La hipertrofia ventricular (que es el signo más característico) se acompaña de disnea, dolor torácico de características anginosas, signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los trastornos de conducción pueden requerir el implante de marcapasos o desfibriladores en caso de arritmias ventriculares.

Hay una variante de la enfermedad que se llama “Enfermedad de Fabry de presentación tardía” en la que no hay síntomas iniciales, en la adolescencia y juventud, pero sí desarrollan padecimiento de corazón o riñón en la cuarta o quinta década de la vida. La enfermedad se limita fundamentalmente a estos órganos. Esta variante todavía es más difícil de diagnosticar ya que en el caso de que afecte solo al corazón, el único dato presente puede ser la hipertrofia ventricular haciendo muy difícil pensar en esta enfermedad puesto que las causas de hipertrofia ventricular pueden ser múltiples.

P. ¿Cómo se ha tratado hasta la fecha, cuál es el abordaje terapéutico? ¿Cómo es la calidad de vida de los pacientes?

R. Respecto al tratamiento hay que afrontarlo desde varios frentes. Primero hay que tratar los síntomas que presente el paciente, el dolor en extremidades, las lesiones de piel, las alteraciones del ritmo intestinal, el fallo de corazón o riñón. Como se ha comentado previamente, estos pacientes muchas veces requieren implante de marcapasos o desfibriladores automáticos. En el caso de que haya fallo renal pueden requerir hemodiálisis o incluso trasplante renal.

En segundo lugar hay que tratar la enfermedad en sí, el defecto de la enzima. Hace más de 20 años que se consiguió sintetizar de manera artificial mediante ingeniería genética la enzima carente en estos pacientes. Esta enzima se puede infundir mediante administración intravenosa cada 14 días a los pacientes. Con ello se consigue cambiar el curso de la enfermedad. Se consigue detener o enlentecer la evolución de la enfermedad y si se inicia de forma precoz cuando el paciente todavía no tiene mucho daño en los órganos se consigue revertir ese daño.

Así ha sido durante los últimos 19 años (esta terapia de sustitución enzimática se comercializó en Europa en 2001). Sin embargo a día de hoy disponemos de una segunda terapia, la terapia de chaperona. Esto es un enfoque novedoso que utiliza unas pequeñas moléculas diseñadas para mejorar la actividad residual de la enzima. Tiene la ventaja de que se utiliza vía oral, de tal manera que ya no es necesario acudir cada 14 días al hospital para recibir la infusión intravenosa. Además, los estudios han mostrado resultados muy buenos, en algunos casos superiores a la terapia enzimática, especialmente a nivel cardiaco. En Europa está comercializada desde hace más de dos año y en España se inició a principios del año pasado.

El principal inconveniente es que no sirve para todos los enfermos de Fabry. Como su mecanismo de acción es mejorar la actividad residual de la enzima, solo sirve para aquellos casos en que el organismo produce una pequeña cantidad de enzima. Hay muchos pacientes de Fabry que no tienen nada de actividad enzimática residual y en ese caso la chaperona no sirve. Antes de iniciar el tratamiento con chaperona hay que testar si el paciente es susceptible de responder a este tratamiento o no.

P. ¿Qué retos actuales persisten en su manejo?

R. El principal reto es el diagnostico precoz. Hay que pensar en la enfermedad para poder diagnosticarla. En pacientes con hipertrofia ventricular, con enfermedad renal, con dolores articulares y en las extremidades hay que pensar en la Enfermedad de Fabry e iniciar el proceso diagnóstico. El diagnóstico se va a llevar a cabo mediante cuantificación de la actividad enzimática (estos pacientes tienen una actividad enzimática muy reducida) o mediante estudio genético identificando una mutación en el gen GLA.

Cuanto antes se inicia el tratamiento en estos pacientes mayor es su eficacia. Una vez que existe daño orgánico, el tratamiento lo que consigue es enlentecer la evolución de la enfermedad, pero no revierte la misma. Cuando se inicia el tratamiento antes del fallo orgánico es posible evitar que se desarrolle ese daño. De ahí la gran importancia que tiene el diagnóstico precoz.

Cuando se identifica un paciente hay que estudiar a todos los familiares para identificar casos que todavía no tengan síntomas, que son los que verdaderamente se benefician del tratamiento, sea enzimático o con chaperonas.

En cuanto al futuro creo que el tratamiento con chaperona (migalastat) es un tratamiento que ha llegado para quedarse, con un futuro muy prometedor y que parece que puede cambiar la evolución de la enfermedad. Veo también que evolucionamos hacia tratamientos individualizados donde habrá pacientes con tratamiento enzimático, otros con chaperonas y otros con combinaciones de ambos. Es posible que en un futuro se pueda llegar a curar la enfermedad mediante terapia génica aunque a día de hoy todavía está lejos. En cualquier caso para llegar a ello primero hay que diagnosticar al paciente

P. ¿Hay unidades especiales a nivel nacional? ¿Está instaurado un manejo multidisciplinar como tal?

R. Puesto que se trata de una enfermedad multisistémica, el manejo de estos pacientes requiere un abordaje multidisciplinar. Los principales especialistas implicados en el manejo de estos pacientes son cardiólogos, nefrólogos, internistas, neurólogos, dermatólogos y pediatras. En España a diferencia de otros países, no existen unidades de referencia aunque sí que existen centros que por una mayor acumulación de pacientes en su área geográfica tienen una mayor experiencia en el manejo de estos pacientes, como ocurre en la provincia de Alicante donde hay más de 100 pacientes diagnosticados con esta enfermedad. Eso ha llevado a que nos organicemos para el manejo de estos pacientes, creando un comité de Enfermedad de Fabry en el que se integran, internistas, cardiólogos, nefrólogos, neurólogos, genetistas y farmacéuticos. Este comité establece unos estándares mínimos para el manejo de estos pacientes y donde se considera la idoneidad o no del tratamiento de cada uno de estos pacientes.

P. ¿Cuál es el papel de la atención primaria en el manejo de estos pacientes?

R. El manejo de estos pacientes es multidisciplinar como se ha comentado. En este sentido el papel de atención primaria es fundamental. Primero en el proceso diagnóstico. Estos pacientes suelen consultar en primer lugar con sus médicos de atención primaria ya que los síntomas iniciales suelen ser bastante inespecíficos. Aquí la formación del médico de atención primaria es muy importante ya que es él quien primero debe pensar en la posibilidad de esta enfermedad y remitirlo al especialista para su posterior diagnóstico. Cuando este proceso diagnostico lo inicia el especialista suele ser bastante tarde ya que el paciente ha desarrollado fallo renal o presenta afectación cardiaca lo cual limita la eficacia de cualquier terapia.

Y en segundo lugar en el seguimiento terapéutico. La terapia específica, sea enzimática o chaperona, la suele prescribir el especialista a nivel hospitalario, sin embargo no debemos olvidar que estos pacientes presentan otros síntomas acompañantes que suelen ser bastante limitantes y que se van a manejar desde atención primaria, como son las diarreas, estreñimiento, dolor neuropático, dolor articulas, etc.

P. ¿Algún mensaje especial para nuestros lectores?

R. Insistir en la importancia del diagnóstico precoz. Para ello es fundamental pensar en la enfermedad y conocer cuál es la vía para llevar a cabo el diagnóstico en cada centro: saber a quién remitir el paciente.

Recordar que a día de hoy se dispone de varias opciones terapéuticas específicas, que son eficaces y que pueden cambiar el curso natural de la enfermedad.

LAS FRASES

Con la enfermedad de Fabry, en la edad adulta se produce el daño de órganos vitales como el corazón”

Antes de iniciar el tratamiento con chaperona hay que testar si es susceptible de responder”

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