“La regulación de Notch es esencial para la reparación de daños musculares”

EMILIA SERVIÁN Investigadora de la Universidad de Sevilla y ganadora del Premio Juan Letona
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Madrid
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21 jul 2017 - 15:09 h
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En la XIII edición de los Premios Fundación de Investigación HM Hospitales, el Premio Juan Letona en Investigación en Medicina Traslacional, dotado con 6.000 euros, recayó en la investigadora Emilia Servián Morilla, de la Universidad de Sevilla, por un trabajo en el que se aborda una distrofia muscular considerada una nueva enfermedad rara. El artículo, publicado en octubre de 2016 en la revista EMBO Molecular Medicine, bajo el título ‘A POGLUT1 mutation causes a muscular dystrophy with reduced Notch signaling and satellite cell loss’, abre una nueva vía para el diagnóstico de esta patología y el desarrollo de tratamientos que eliminen, o al menos reduzcan, la sintomatología.

Pregunta ¿Qué papel juega la proteína POGLUT1?

Respuesta. POGLUT1 es una enzima que añade glucosa a diferentes proteínas, entre ellas a los receptores Notch. Cuando Notch está glicosilado se activa, por lo tanto, la actividad enzimática de POGLUT1 es esencial para la actividad de Notch. La ruta de señalización de Notch es muy importante en los procesos regenerativos del músculo, manteniendo un número adecuado de células madre y evitando la diferenciación prematura. Las células madre específicas del músculo, llamadas también células satélite (SC), son las que principalmente contribuyen al crecimiento y reparación del músculo esquelético. Las reservas de SC se mantienen en el músculo sano a través de divisiones celulares asimétricas, que dan lugar tanto a SC auto-renovable como a progenitores miogénicos que se diferencian.

En este proceso, la vía de señalización de Notch juega un papel crítico, debido a que se requiere un balance entre la activación-inactivación de los receptores Notch para la activación de las células satélites, el mantenimiento de las células satélites y la diferenciación miogénica. La regeneración muscular no solo ocurre tras una lesión muscular al sufrir un accidente, sino que también está presente para hacer frente a las microroturas originadas por la actividad cotidiana muscular. Por lo tanto, la regulación de Notch sobre las células satélites es esencial para la reparación de estos daños musculares, manteniendo al músculo en buenas condiciones de salud.

P. ¿Qué implicaciones tiene la mutación que han descubierto?

R. Nuestro grupo ha identificado una mutación homocigota en el gen POGLUT1 como nuevo responsable de distrofia muscular en humanos. La nueva variante afecta al sitio catalítico de la enzima POGLUT1 afectando su actividad catalítica. Esta actividad catalítica aberrante conduce a una reducción de la actividad de Notch con un agotamiento de las reservas de células satélites, dando lugar a una regeneración muscular defectuosa originando distrofia muscular.

P. ¿Cómo han llegado a este hallazgo?

R. Nuestro equipo investigador consta de un grupo multidisciplinar que engloba a clínicos, patólogos y básicos y pertenecemos a la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del hospital Virgen del Rocío. La investigadora principal de nuestro grupo, Carmen Paradas López, es neuróloga y llevaba años estudiando a una familia con padres sanos y cuatro hijos con una distrofia muscular desconocida y un hijo más no afecto. El fenotipo clínico era superponible en todos los pacientes, con un inicio en la segunda década de la vida, mostrando debilidad de cinturas escapular y pelviana, escápula alada, y pérdida de la deambulación en la cuarta década de la vida, quedando confinados a silla de ruedas. Los hallazgos en resonancia magnética muscular (MRI) mostraron unas características muy especiales, no descrito hasta ahora en ningún otro tipo de distrofia muscular. Mediante secuenciación masiva de última generación se descubrió la variante en el gen POGLUT1, un gen novedoso en las enfermedades musculares humanas. Los resultados clínicos con la descripción de un nuevo fenotipo de distrofia muscular junto con los resultados experimentales demostraron la patogenicidad de la nueva variante descrita en el gen POGLUT1.

P. ¿Qué puede suponer de cara al futuro el tratamiento de estos pacientes?

R. El hecho de eliminar la incertidumbre en el paciente sobre qué le pasa y el porqué está enfermo genera un bienestar en el propio paciente. La identificación del gen POGLUT1 responsable de un nuevo tipo de distrofia muscular nos permitirá diagnosticar a otros pacientes con la misma enfermedad. Profundizando en los mecanismos moleculares de esta enfermedad, pretendemos encontrar posibles terapias que eliminen, o al menos reduzcan, la sintomatología de esta distrofia.

P. ¿Qué líneas de trabajo van a seguir con la ayuda que han recibido de la Fundación HM Hospitales?

R. Nuestra idea es profundizar en la patogenicidad de esta mutación mediante el uso de un modelo de ratón portador de la mutación humana. Con este modelo murino, estudiaremos la forma de eliminar el fenotipo asociado a la mutación mediante tratamientos que potencien la activación de Notch, y que puedan contribuir al desarrollo de terapias que sustituyan la función defectiva del gen en el humano. Estamos buscando financiación que nos permita proseguir con este novedoso proyecto. Este premio de la fundación HM hospitales será una pequeña ayuda para llevar a cabo este propósito.

P. Este premio valora las iniciativas para potenciar la investigación traslacional, ¿cree que todavía es una asignatura pendiente en nuestro país?

R. Absolutamente. La investigación traslacional y la investigación en general. España no gestiona bien el I+D+I. Países como Alemania, Dinamarca, Reino Unido, Estados Unidos... invierten en investigación no porque sean más ricos. Son más ricos porque invierten en investigación. Este concepto no se entiende en España, solo se ve que la investigación no genera beneficios a corto plazo y esto nos impide avanzar al ritmo de los países desarrollados.

P. ¿Qué otras repercusiones puede tener vuestro descubrimiento?

R. Cualquier posible tratamiento en el que se incremente la señalización de Notch podría rescatar el fenotipo de cualquier distrofia muscular en la que se afecta la reserva de células madres.

LAS FRASES

Eliminar la incertidumbre en el paciente sobre qué le pasa ya genera un bienestar”

Estamos buscando financiación que nos permita proseguir con este novedoso proyecto”

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