Resultados positivos del tratamiento temprano en SMM

Los expertos reconocen el papel de pixantrona para tercera y cuarta línea de LBDCG en recaídas, pero advierten de que es necesario mejorar el fármaco en resistencias
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Santiago de Compostela
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28 mar 2017 - 15:00 h
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‘Las células natural killer (NK) activadas y expandidas destruyen las células iniciadoras de tumor de mieloma múltiple (MM)’. Una de las conclusiones de este trabajo presentado en el LVIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) es que las células side population (SP) poseen características específicas de células madre y que podrían constituir la célula iniciadora del MM.

“Las células NK activadas y expandidas (NKAE) tienen mayor capacidad de adhesión y migración que las NK y, además, destruyen las células de la SP”, explicó el jefe de la sección de Hematología del Hospital Universitario Doce de Octubre, Joaquín Martínez, durante la comunicación oral ‘Banco de sangre y práctica transfusional. terapia celular’.

Asimismo, éstas preservan las células sanas de médula ósea y las células progenitoras CD34+. En cuanto al futuro, el experto planteó la posibilidad de analizar el potencial cionogénico de las células de la SP y realizar estudios in vivo con células primarias de MM.

Otro de los trabajos presentados fue el realizado por el Hospital General Universitario Morales Meseguer y el Centro Regional de Hemodonación, IMIB, de Murcia: ‘La contaminación de células tumorales en el material de aféresis no predice la evolución de pacientes con MM sometidos a un trasplante autólogo’.

Durante la ponencia, se insistió en que la enfermedad mínima residual (EMR) que contamina el material de aféresis no tiene un impacto en la evolución clínica (día +100) de los pacientes sometidos a un trasplante autólogo de sangre periférica (Taspe) y que el tipo de movilización utilizada —G-CSF solo o con quimioterapia (QT)— no influye en la cantidad de células plasmáticas atípicas recolectadas que contaminan el material de aféresis.

Con los resultados obtenidos, no existe justificación que avale realizar determinación de EMR en el material de aféresis de pacientes con neoplasias de células plasmáticas, como se destacó en durante la comunicación oral.

El MM fue una de las patologías a las que se les prestó más atención durante el congreso. Así, la hematóloga María Victoria Mateos, del Hospital Universitario de Salamanca y miembro del Grupo Español de Mieloma (GEM) se encargó de la XXIX Lección Conmemorativa Antonio Raichs ‘Avances en el diagnóstico y tratamiento del MM: aportaciones del GEM’. La inclusión de pacientes asintomáticos, con un riesgo casi “inminente” de desarrollar esta patología fue una de las novedades recogidas en los criterios diagnósticos de esta enfermedad. Por ello, “poder identificar pacientes que puedan beneficiarse de tratamiento antes de que desarrollen la sintomatología es muy importante”, expuso Mateos, quien precisó que el GEM ha diseñado un modelo para poder identificar a pacientes con mieloma asintomático con un riesgo alto de progresar a mieloma.

La especialista hizo un repaso de los hitos que se han producido en los últimos años en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de esta patología. Al respecto, mencionó el ensayo clínico multicéntrico fase II GEM-Cesar (CurE StrAtegy for high Risk smoldering), diseñado para evaluar la eficacia y toxicidad de un enfoque terapéutico intensivo, en 90 pacientes con MM asintomático (SMM) de alto riesgo.

En este estudio, los pacientes reciben un tratamiento de inducción que comprenderá seis ciclos de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (KRd). A continuación, recibirán un tratamiento HDT-ASCT, basado en melfalán a altas dosis administrado por vía intravenosa, seguido de un trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica. El tratamiento de consolidación será de dos ciclos de KRd, a las mismas dosis y de acuerdo con la misma pauta posológica del tratamiento de inducción y, finalmente, aquellos pacientes, en ausencia de progresión a SMM o toxicidad que requiera discontinuación del estudio, recibirán tratamiento de mantenimiento durante 24 ciclos.

Teniendo presente que el objetivo primario es evaluar qué proporción de pacientes consiguen una respuesta inmunofenotípica sostenida a cinco años, Mateos indicó que la hipótesis que manejan los expertos es que al menos el 50 por ciento de los pacientes lo logren.

En esta línea, la hematóloga resaltó que se están incorporando nuevos agentes en el tratamiento de esta enfermedad, fármacos de segunda generación y combinaciones nuevas que incluyen la incorporación de anticuerpos monoclonales con resultados “muy prometedores”. Igualmente, habló del estudio fase III, abierto, aleatorizado, Claridex para analizar cómo impacta la combinación de lenalidomida y dexametasona con y sin claritromicina, en pacientes de nuevo diagnóstico, que no candidatos a trasplante, y que no han recibido tratamiento previo.

En julio de este año, se publicaron los resultados a largo plazo del ensayo QuiRedex, donde se ha evaluado el tratamiento precoz en pacientes seleccionados con alto riesgo de SMM. De acuerdo con el trabajado publicado en The Lancet, “los resultados positivos apoyarían el uso de un tratamiento temprano para los pacientes con enfermedad de alto riesgo en un futuro próximo”, como subrayó Mateos.

Linfoma B

En este contexto, se presentaron datos acerca de pixantrona —una molécula que pertenece a la familia de los antraciclínicos con un mecanismo de acción que no libera radicales alcohólicos, contribuyendo a la protección del corazón— para el linfoma B difuso de células grandes (LBDCG).

Esta molécula, “no necesita la vía p53 para producir apoptosis porque los checkpoints de la propia célula no son capaces. Por ello, pacientes que son resistentes a otros antraciclínicos y que sí necesitan la p53 pueden ser sensibles a pixantrona”, afirmó Andrés López, del Servicio de Hematología del Hospital Universitario General Vall d’Hebron, quien puntualizó que, por ahora, “todo es muy teórico y que se deben realizar ensayos clínicos para demostrarlo”.

Es la única molécula aprobada para tercera y cuarta línea en recaídas. No obstante, como señaló el especialista, los trabajos solo se han realizado en recaídas y no en resistencias. “Tenemos un buen fármaco, muy bien posicionado en recaídas, pero lo tenemos que mejorar en resistencias”, apostilló López, añadiendo que dado que el 80 por ciento de los pacientes que requieren una tercera línea es porque son resistentes a la previa, hay que optimizar el papel de esta molécula.

Hay margen de mejora, aseguró el facultativo, quien dijo que junto con quimioterapia o con nuevas moléculas diana, se podrá mejorar todavía más. “Estamos ante una molécula prometedora pero aún estamos al inicio”, declaró.

Siguiendo la línea de López, Eva González Barca, del Servicio de Hematología Clínica del Instituto Catalán de Oncología (ICO) matizó que en esta patología “los pacientes que no se curan con la primera línea, la mayoría se consideran incurables y solo un porcentaje muy pequeño, candidatos a trasplante, pueden conseguir curarse con una segunda línea”. De modo que este es el primer fármaco que ha demostrado que en pacientes que ya llevan una media de tres líneas pueden responder y suelen mostrar “respuestas rápidas”.

Aunque se trata de monoterapia, González consideró que pese a que este grupo de pacientes han estado politratados y han recibido diferentes vías (QT, inmunoterapia, etc.), “ha demostrado eficacia, ser útil y tener una toxicidad muy tolerable”. Sin embargo, añadió que lo propio será probar combinaciones de fármacos para obtener mejores respuestas.

Por otro lado, la investigadora Laura Escribà, del Servicio de Hematología del Hospital Santa Creu i Sant Pau, presentó un trabajo realizado en colaboración con el NKT Therapeutics Inc, Waltham, de Massachusetts; en el que habló de la inmunoterapia con anticuerpos agonistas de células NK como nuevo tratamiento para el linfoma B. Así, la hematóloga incidió en que el tratamiento con el anticuerpo NKT14m genera una respuesta antitumoral efectiva y de memoria asociada a un incremento de células NKT productoras de interferón gamma (IFN-γ).

La combinación de NKT14m con ciclofosfamida genera un efecto antitumoral sinérgico y más potente asociado a un incremento de células NKT y células T secretoras de IFN-γ”, afirmó, para a continuación subrayar que estos datos apoyan el desarrollo y el uso de anticuerpos agonistas de células NKT para la generación de una nueva inmunoterapia efectiva contra el linfoma B.

Siguiendo esta línea, Antonio Salar, jefe de la Sección del Servicio de Hematología del Hospital del Mar, participó en la sesión plenaria en la que se presentaron las seis mejores comunicaciones, una de las cuales fue ‘Utilidad de los niveles de NT-proBNP y de la escala fresco en la predicción de la miocardiotoxicidad inducida por antraciclinas en el LBDCG tratado con R-CHOP’.

Este estudio retrospectivo dirigido por Josep Comín, jefe de la Sección de Insuficiencia Cardiaca del Servicio de Cardiología del Hospital del Mar, y Salar; se emprendió porque ambos expertos tenían la sensación de que no se le estaba prestando la importancia que se merece a la toxicidad por antraciclinas, en concreto, a la cardiotoxicidad. “Siempre se minimizada su impacto tanto en la frecuencia, como en la gravedad de esta complicación”, apostilló Salar, al tiempo que señaló que, en este caso, se presentaron “exclusivamente” los resultados de aquellos pacientes con LBDCG que recibían QT con antraciclinas, uno de los fármacos esenciales para el tratamiento de esta enfermedad”.

Otro de los objetivos era evaluar su impacto en cuanto a la predicción antes de empezar el tratamiento. El hándicap era que no existían herramientas, de modo que se quiso determinar un biomarcador cardiaco, llamado NT-proBNT y ver el impacto de la función cardiovascular, mediante la función de riesgo española de acontecimientos coronarios (Fresco).

“Lo que hemos visto es que la incidencia acumulada de cardiomiotoxicidad es de un 12 por ciento el primer año, de casi un 18 por ciento a cinco años y de un 27 por ciento a los 10 años”, indicó Salar. También recalcó el papel del factor proBNT y la función Fresco para identificar pacientes con mayor riesgo de toxicidad cardiaca y con esto se pudieron establecer tres grupos en función a dicha toxicidad.

“En los pacientes con proBNT por encima de 600 pg/ml, la cardiomiotoxicidad es precoz y muy alta; en aquellos que no tienen ninguno de los dos factores mencionados elevados, prácticamente nunca desarrollarán cardiomiotoxicidad y, por último, un grupo intermedio que tiene riesgo progresivo —función proBNT normal y función Fresco de más de 4.5 puntos—”, advirtió el facultativo. Esto promueve que a partir de ahora se plantee una monitorización adaptada al riesgo, según estos factores relacionados con pacientes con LBDCG y que van a recibir antraciclinas, afirma el especialista, antes de resaltar que ha habido una colaboración multidisciplinar entre cardiología, hematología y el Grupo de Epidemiología del Instituto Municipal de Investigación Médica del Hospital del Mar.

La evolución en la hemofilia

A su vez, María Teresa Álvarez, jefa de la Sección de Trombosis y Hemostasia del Hospital Universitario La Paz, participó en el simposio ‘Coagulopatías hemorrágicas: avances en el tratamiento y aplicación de nuevas herramientas en el seguimiento’ con su charla ‘Papel de los factores de vida media prolongada y nuevas moléculas en el tratamiento de la hemofilia’, donde reiteró lo mucho que se ha avanzado tanto en el diagnóstico, como en el tratamiento de esta patología.

“Con todas las técnicas de diagnóstico molecular de secuenciación masiva, el abordaje terapéutico de estos pacientes es mucho más adecuado y esto permite adaptar mucho la terapia. Aparte, en cuanto al tratamiento, no solo ha cambiado de forma espectacular en los últimos cinco o diez años, sino que concretamente en hemofilia B es en donde se ha avanzado más”, aseveró.

Con la aparición de los long acting, los pacientes se pueden infundir el factor una vez a la semana; como mucho dos o tres y están protegidos frente al sangrado, según explicó la facultativa, al tiempo que indicó que el futuro pasa por obtener más datos de los medicamentos que están disponibles y, precisó, consolidar lo que ya está disponible.

Para Álvarez, lo más revolucionario en diátesis hemorrágica es el tratamiento de los long acting en hemofilia B. “Los resultados son espectaculares tanto en profilaxis como cirugía”. En profilaxis, se traduce en menos infusiones para el paciente, cada dos o tres semanas y permite que los pacientes estén igualmente bien protegidos y con niveles plasmáticos muy altos, por lo que podrán llevar una vida rigurosamente normal y en cirugía, menos infusiones, recibir el alta antes, etc., concluyó la especialista.

El gen MLL

Dado que el grupo de Josep-Maria Ribera Santasusana, del Servicio de Hematología Clínica del ICO, presentó conclusiones de diferentes trabajos sobre el gen KMT2A, más conocido como MLL, el experto dedicó unos minutos a hablar con GM para explicar qué había sido lo más relevantes.

Así, comentó que este gen se ve con “muy poca frecuencia” en las leucemias agudas tanto linfoides, como mieloides y cuando se altera o, sobre todo, cuando se trasloca del cromosoma 11 a otros, ocasiona “una transformación maligna” que deriva en una leucemia. “Estas traslocaciones se suelen asociar a mal pronóstico”, afirmó Ribera, al tiempo que señaló que “por fortuna” su frecuencia es baja —en la LAM es de en torno un cinco por ciento y en las LAL de entre un cinco y un siete por ciento—. Además de asociarse a alta agresividad, también se asocia a una pobre respuesta al tratamiento, como matizó el experto, quien subrayó que “las traslocaciones de este gen pueden ser en hasta 70 puntos diferentes pero hay tres que son más frecuentes y se han estudiado con más detalle”.

Se trata de la traslocación entre los cromosomas 6-11, 9-11 y, finalmente, 11-19. “La que tiene peor pronóstico es la traslocación 6-11 y la 9-11 en la que el pronóstico es mejor”, añadió. En lo que han trabajado los investigadores, es que la confirmación de resultados previos provenientes de otros grupos de fuera de España. Ahora bien, la opción de poder corregir este gen no es viable hoy en día. Sin embargo, “la idea es realizar ensayos de tratamientos específicos para este grupo de leucemias y ya hay en marcha ensayos clínicos de fase I y II están dirigidos a este aspecto, aunque no se cuenta con estudios suficientemente desarrollados para decir que los nuevos fármacos se puedan emplear en la práctica clínica habitual”, concluyó Ribera.

Se están incorporando nuevos agentes en el tratamiento del MM que son “muy prometedores”

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