Uno de los motivos principales por los que los pacientes oncológicos recaen en su enfermedad es la presencia de células madre cancerígenas (CMC), resistentes a los tratamientos con quimioterapia y radioterapia porque estos atacan a las células hijas en división y no a las células madre, que “se quedan en standby, paradas en su división”, explica Juan Antonio Marchal, director del grupo de investigación “Terapias avanzadas: diferenciación, regeneración y cáncer” de la Universidad de Granada (UGR). Estas CMC, responsables tanto del inicio y crecimiento tumoral como de la formación de metástasis, permanecen en el organismo la mayoría de las veces y son la causa de que, pasado un tiempo, se inicie de nuevo el proceso tumoral.
Ahora, este equipo de investigación de la UGR, tras cerca de 20 años probando más de 2.000 compuestos antitumorales en colaboración con la Facultad de Farmacia, ha dado con una molécula, bozepinib, que no sólo es activa frente al cáncer, sino que además es selectiva y actúa únicamente sobre las CMC, reduciendo de manera significativa la toxicidad habitual en este tipo de fármacos, que suelen atacar también a células sanas “provocando la caída del pelo o alteraciones gastrointestinales, entre otras complicaciones”, apunta Marchal.
De momento, sólo se ha estudiado este compuesto en modelos murinos a los que se les había inducido previamente cáncer de mama, cáncer de colon o melanoma, pero Marchal asegura que, “de tener financiación”, estudiarían la actividad de este compuesto en un amplio espectro de tumores.
Mecanismo de acción
Al inducir uno de estos tres tipos de tumores en la zona de la espalda de estos ratones inmunodeprimidos —para evitar el rechazo, ya que se les inyectan células tumorales humanas—, los investigadores comprobaron que se producían metástasis en el pulmón, las cuales fueron tratadas con bozepinib en el primer grupo, no recibiendo ningún fármaco aquellos ratones pertenecientes al segundo grupo.
En el primero, que sí recibió esta molécula, el equipo de investigación dirigido por Marchal demostró que, al igual que ocurría en ensayos de laboratorio in vitro, también en modelos murinos “la actividad de migración y de formación de metástasis disminuía de manera importante” con la administración de bozepinib. Además, también han podido demostrar el efecto antiangiogénico de este fármaco.
En concreto, bozepinib actúa sobre la ruta de señalización HER2, muy relacionada a su vez con las vías Wnt, Notch y Hedgehog. Tal y como explica Marchal, bozepinib actúa induciendo la expresión de la proteína gli-3, inhibidora de la ruta Hedgehog, mecanismo que consigue esa actividad anti CMC. Al mismo tiempo, este compuesto también disminuye los niveles del oncogen c-myc, relacionado con el mantenimiento de estas células madre cancerígenas.
Aplicación clínica
Ahora, este equipo de la UGR trabaja en la síntesis de nuevos derivados de este compuesto y en la realización de estudios más específicos de seguridad que les permitan, finalmente, poner en marcha un ensayo clínico fase I en pacientes.
En cuanto a su posible futura utilización clínica, Marchal apunta a que “lo ideal sería una combinación de tratamientos”. Así, sería necesaria una cirugía para destruir al máximo la masa tumoral para, después, combinar este fármaco que ataca a las CMC con quimioterapia a dosis más bajas para las células en división, lo cual reduciría además los efectos secundarios.
