Cadena de estrategias para que la historia

A pesar de los avances en investigación hacia la cura y la vacuna, la base de la prevención sigue fallando ante una tasa de nuevos diagnósticos “cronificada” en España y aún superior a la media de la Unión Europea
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16 may 2014 - 16:00 h
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El listado de desafíos para la investigación actual sobre el VIH es largo, pero la meta se sitúa claramente en la obtención de una vacuna preventiva y la curación.

El listado de desafíos para la investigación actual sobre el VIH es largo, pero la meta se sitúa claramente en la obtención de una vacuna preventiva y la curación.

Hasta el momento, el abordaje del sida es una historia de éxito, como valora José Alcamí, jefe de la Unidad de Inmunopatología del Sida en el Instituto de Salud Carlos III y coordinador de la Red de Investigación en Sida, ya que el tratamiento antirretroviral (TAR) ha logrado transformar la infección por VIH en una enfermedad crónica. Ahora bien, la obtención de una vacuna preventiva “es hasta hoy la historia de un fracaso”.

Así, este experto recuerda que las vacunas basadas en gp120 recombinante no mostraron ningún beneficio en ensayos en fase III (AIDSVAX); y los ensayos STEP y posteriormente el HVTN503, en los que se utilizan vectores virales como inmunógenos, no sólo no mostraron un beneficio, sino un mayor grado de infección en los pacientes. “Estos datos han supuesto una gran decepción en cuanto al uso de vectores virales como vehículos de vacunación, y cuestionan su empleo”, apunta Alcamí.

De hecho, un único ensayo (RV144) que combina un vector poxviral y proteína gp120 recombinante ha proporcionado datos “muy modestos” de protección y, aunque es el único resultado de éxito, “su baja potencia no justifica su utilización”.

Sin embargo, en la actualidad se ha aprendido de los fracasos y se están diseñando nuevos inmunógenos capaces de sobrepasar estas barreras virales, si bien “suponen prototipos muy complejos que inician su andadura clínica en pruebas de concepto. Pasarán años hasta que puedan llegar a ensayos en fase 2b/3 y existen muchas dudas sobre si realmente serán capaces de conferir una respuesta inmune eficaz, potente y de amplio espectro”.

Hacia la vacuna terapéutica

Algo más libre de incertidumbre está quizá la candidata a vacuna terapéutica, un campo en el que España tiene especial protagonismo desde que en enero de 2013 el equipo del Hospital Clínic-Idibaps anunciase los mejores resultados logrados hasta la fecha, con una vacuna basada en células dendríticas pulsadas con virus autólogo. Estas inmunizaciones no han alcanzado la potencia necesaria para poder suprimir el tratamiento en los pacientes vacunados, pero Alcamí destaca que han demostrado su capacidad de restaurar la respuesta inmune frente al VIH.

Por este motivo, en el marco del Hivacat los mismos investigadores han rediseñado la estrategia para lograr una curación funcional definitiva mediante una vacuna de ARN mensajero.

Para utilizarla como vacuna terapéutica, serán necesarias dos condiciones previas: “Que el ARN sea vehiculado con eficacia en células presentadoras de antígeno, en concreto en células dendríticas, y que la secuencia codifique por epítopos de interés”.

Además, el experto del ISCIII indica que un trabajo reciente del grupo de John Hopkins muestra que son importantes no sólo las respuestas frente a epítopos inmunodominantes, sino de baja afinidad o dominancia, para conseguir una respuesta que no sólo inhiba la replicación viral, sino que pueda destruir células de reservorio. En este contexto, “el diseño del inmunógeno del Hivacat es interesante porque puede incorporar estos epítopos de baja inmunodominancia en la secuencia de ARN, si bien el objetivo de conseguir una curación funcional es extremadamente ambicioso”, subraya Alcamí.

Más allá de la vacuna basada en ARN mensajero, están en marcha otros prototipos, como la utilización de vectores poxvirales o adenovirales, si bien en general “los resultados han sido pobres”, apunta Alcamí.

Por otro lado, indica que la investigación básica está obteniendo “resultados espectaculares” en el estudio de la interacción entre proteínas del virus y proteínas celulares, y el conocimiento de los factores de restricción y los mecanismos de evasión permitirá estrategias de refuerzo de las defensas intracelulares.

Activar, matar y proteger

“Tres pasos serán necesarios para alcanzar la erradicación del VIH”. Según afirma Pablo Tebas, profesor de la División de Enfermedades Infecciosas y la Unidad de Ensayos Clínicos de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos), la clave reside en activar el reservorio, eliminarlo y proteger las células que no están infectadas. Para terminar con el reservorio que queda latente en las células tras la terapia antirretroviral, habrá que activarlo y son varias las estrategias empleadas para ello, como el uso de moléculas pequeñas entre las que se encuentran el inhibidor de la desacetilasa vorinostat (SAHA), y otras moléculas de la misma familia.

El segundo paso, el de eliminación del reservorio, es más complicado y son muchos los trabajos que persiguen mejorar el sistema inmune para que sea capaz de reconocer esas células infectadas y erradicarlas. Como explica Tebas, hay grupos que utilizan vacunas terapéuticas, pero hasta el momento no han sido particularmente eficaces. También se están utilizando anticuerpos monoclonales neutralizantes para intentar que se unan a las células infectadas y éstas queden marcadas, de forma que el sistema inmune puede eliminarlas. Otros, han recurrido a la ingeniería genética para modificar las células natural killer y convertirlas en específicas contra las células infectadas por el VIH, mediante la introducción de nuevos receptores de células T o el desarrollo de receptores quiméricos (CARs, en inglés).

Por último, una de las estrategias para proteger las células sanas pasaría por continuar el tratamiento antirretroviral, pero esa intervención pierde su sentido si la intención es vivir sin tomar la TAR. Por ello, grupos como el de Tebas están llevando a cabo tratamiento genético para “fabricar” un sistema inmune resistente al VIH, eliminando el correceptor del virus, “usando unas moléculas denominadas nucelasas de dedos de Zinc que son capaces de reconocer secuencias específicas de DNA y cortarlas en el cromosoma”. Esas células carecen del correceptor CCR5, que el virus usa para infectar la célula, y por tanto se hacen resistentes al mismo.

En cualquier caso, Tebas se muestra convencido de que la solución vendrá de la mano de una combinación de esas tres aproximaciones, y de momento los estudios se centran en cada una de las estrategias por separado.

En el caso del “paciente de Berlín”, Timothy Brown, que constituye la “prueba de concepto” de la curación del sida, Tebas puntualiza que no se llevaron a cabo los tres pasos, sino dos. En su caso, no hizo falta activar el reservorio porque se eliminó todo su sistema inmune y se le trasplantó médula ósea de un donante resistente al virus, ya que carecía de la proteína CCR5 (receptor clave del VIH).

Tanto Brown como, por ejemplo, la Cohorte de Visconti —14 casos tratados de manera muy precoz y que al suprimir el tratamiento controlan la infección— constituyen una prueba para confiar en la curación, y en concreto los pacientes de Visconti, un modelo para hallar marcadores surrogados de laboratorio que permitan predecir esta respuesta.

La realidad epidemiológica

Por mucho que avance la investigación, uno de los mayores lastres es el fracaso de la prevención, incluso en el mundo desarrollado.

Las tasas de incidencia de sida en España eran, entre los años ochenta y noventa, las más altas de Europa, con un pico de 190 casos por millón de habitantes en el año 1994.

Actualmente, “la magnitud de la epidemia ha disminuido, pero la tasa de nuevos diagnósticos de VIH, estabilizada en los últimos años, se sitúa en torno a los 10 nuevos diagnósticos de VIH por cada 100.000 habitantes”, indican desde el Área de Vigilancia del VIH y Conductas de Riesgo. No obstante, aunque son unas cifras similares a las de otros países de Europa occidental, “supera a la media del conjunto de países de la Unión Europea (UE)”.

Por otro lado, según los datos facilitados por el Centro Nacional de Epidemiología (Instituto de Salud Carlos III), en 2012, se notificaron al Sistema de Información de Nuevos Diagnósticos de VIH (SINIVIH) un total de 3.210 nuevos diagnósticos de VIH, lo que supone una tasa de 8,5 nuevos diagnósticos por cada 100.000 habitantes.

De estos, el 85 por ciento fueron hombres de aproximadamente 36 años y alrededor del 80 por ciento de estos casos se produjeron por relaciones sexuales sin protección —el 51 por ciento correspondieron a hombres que mantuvieron relaciones homosexuales y el 31 por ciento a heterosexuales—.

Además, desde el ministerio de Sanidad, se informa de que el 35 por ciento de los nuevos diagnósticos de infección por el VIH correspondieron a personas originarias de otros países. “Casi la mitad del total de los nuevos diagnósticos (48 por ciento) presentaron diagnóstico tardío”.

La estimación total de personas con VIH en España se realiza bianualmente y según los últimos datos disponibles, en el año 2012 se calcula que había aproximadamente 150.000 personas vivas e infectadas por el VIH.

De acuerdo con los últimos datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), entre 1981 y 2012 se produjeron en España 56.079 fallecimientos por VIH/sida, alcanzando su punto álgido en 1995, con 5.857 defunciones. A partir de entonces, las muertes disminuyeron de forma notable hasta llegar a los 880 fallecimientos en 2012.

Investigación y financiación

El principal problema que existe en España, en palabras de Julia del Amo, coordinadora de la cohorte de la Red de Investigación en Sida (CoRIS), es que “casi la mitad de las personas se hacen la prueba del VIH demasiado tarde y se ha demostrado que los casos de diagnóstico tardío tienen una probabilidad de morir cinco veces más alta que las que tienen un diagnóstico temprano”.

En relación a la investigación epidemiológica del VIH en España, Del Amo apunta que “pocas enfermedades tienen un pasado de investigación tan prolífico como el VIH”. En un periodo “relativamente corto”, se ha identificado el agente causal y sus mecanismos de transmisión y patogenia y se han descubierto los métodos de prevención y de tratamiento, asegura la coordinadora de CoRIS.

Sin embargo, el hecho de que en España exista una tradición de investigación epidemiológica menor que en otros países Europeos afecta tanto al VIH como a otras enfermedades. “No tenemos centros de liderazgo científico en epidemiología”, lamentó.

El mayor reto al que se enfrentan los investigadores es, sin duda, la financiación y, en segundo lugar, destaca Del Amo, la necesidad de proporcionar un apoyo moderno a la gestión en investigación. “La financiación de la investigación en España está muy mal, así como la carrera investigadora”, precisa. Con la inversión del actual Gobierno, “obviamente, no hay recursos suficientes”, por ello, la opción de buscar fondos en la UE, en el seno del programa Horizonte 2020 —Programa Marco para la Investigación y la Innovación—, es buena, pero eso “no sustituye la necesidad de dotar con fondos los proyectos que hacen investigación en problemas de salud más específicos de España”, concluyó.

Existen muchas dudas sobre si la vacuna preventiva será capaz de conferir respuesta inmune potente y de amplio espectro”

La línea de investigación en la erradicación del virus es una línea muy atractiva y con más posibilidades reales que la investigación en vacunas”

En un período relativamente corto se ha identificado el agente causal y sus mecanismos de transmisión”

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