“Cuando el ‘motor’ molecular desaparece, la leucemia colapsa”

HUGUES DE TÉ Director del laboratorio de Patología Molecular del Hospital Saint Louis
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08 ene 2016 - 16:00 h
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Aproximadamnte un 10 por ciento de las leucemias mieloides agudas pertenecen al subtipo de leucemia promielocítica aguda, una patología que puede “presumir” de tener la primera terapia dirigida capaz de degradar completamente un oncogen (PML/RARA), eliminando así todo tipo de células cancerígenas. Hugues de Thé, director del Laboratorio de Patología Molecular del Instituto Universitario de Hematología del Hospital Saint Louis de París, acudió invitado al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) para impartir un seminario dedicado a sus estudios, siempre en colaboración con investigadores chinos, en esta patología.

Pregunta. Actualmente, la combinación de ácido retinoico con trióxido de arsénico es el estándar de tratamiento en leucemia promielocítica aguda. ¿Por qué comienza a estudiar el potencial de este tratamiento?

Respuesta. Empezamos a trabajar en esto porque una investigación en China demostró que esta patología era clínicamente sensible al ácido retinoico. Yo había contribuido a clonar uno de los receptores para el ácido retinoico y había una traslocación específica cerca de uno de estos receptores, el receptor de ácido retinoico alfa (RARA). Nosotros demostramos entonces que RARA es la diana molecular de esta traslocación genética, provocando la formación de la proteína de fusión PML-RARA. De esta manera, mostramos que el ácido retinoico “clonado”, el que creamos en el laboratorio, era capaz de actuar sobre PML/RARA, siendo este el primer ejemplo de terapia dirigida en leucemia promielocítica aguda. Posteriormente, el trióxido de arsénico demostró ser muy activo en leucemia. En concreto, descubrimos que esta molécula se une a PML para dar comienzo a la degradación de PML/RARA. Con los años, la inducción de la degradación de PML/RARA con este tratamiento (ácido retinoico o trióxido de arsénico) se ha convertido en la base actual de la cura de la leucemia.

P. ¿Cuál es el mecanismo de acción concreto a nivel molecular?

R. El ácido retinoico se une a PML/RARA por la zona del receptor de ácido retinoico alfa (RARA), mientras que el trióxido de arsénico se une a esta proteína de fusión por la parte de PML. Una vez definidas las vías moleculares de degradación de esta proteína, es posible decir que este es el primer ejemplo de terapias dirigidas que actúan a través de la degradación de oncoproteinas y aseguran la erradicación definitiva de las células leucémicas. Cuando el “motor” molecular desaparece, la leucemia colapsa.

P. ¿Es posible hablar de una curación real o sería mejor hablar de cronicidad de esta enfermedad?

R. Este tratamiento cura definitivamente. Algunos pacientes llevan más de diez años sin recibir ningún tratamiento. Esto es algo bastante diferente de lo que ocurre con otras terapias dirigidas.

P. ¿Se ha probado esta combinación en otros tipos de leucemia o solo en leucemia promielocítica aguda?

R. Al ser una terapia dirigida, esta combinación es específicamente activa en esta enfermedad, actuando sobre la oncoproteína PML-RARA. No tiene una eficacia clara en otro tipo de leucemias ni tampoco en otro tipo de tumores sólidos que no expresan este oncogen.

P. Según los estudios, esta combinación es útil en el 70 por ciento de los pacientes con leucemia promielocítica aguda. Pero ¿qué ocurre con ese 30 por ciento restante?

R. El uso de esta combinación en pacientes de alto riesgo se revisa de manera habitual y, actualmente, se ha demostrado que este tratamiento es extremadamente activo en hasta un 95 por ciento de los pacientes con leucemia promielocítica aguda.

P. ¿Existen otras opciones terapéuticas o ensayos clínicos en marcha con posibles nuevos tratamientos en este 5 por ciento de pacientes?

R. Sí, en casos históricos de pacientes con recaídas, se les ha ofrecido la posibilidad de un trasplante de médula ósea, con un bastante éxito.

La degradación
de PML/RARA
con esta combinación se ha convertido en la base de la cura en leucemia”

Algunos pacientes llevan más de diez años sin recibir ningún tratamiento, hablamos de una cura definitiva”

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