La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial cuyos mecanismos son poco conocidos. Esto se debe en parte a que las neuronas dopaminérgicas afectadas por la enfermedad se encuentran en una región cerebral profunda denominada substantia negra, que es solo accesible post-mortem, después de haber padecido durante muchos años de enfermedad y es cuando la mayoría de estas células ya han degenerado.
Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned), coordinados por un grupo del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), identifican por primera vez en un estudio publicado en EMBO Molecular Medicine numerosos cambios en el epigenoma de pacientes con esta enfermedad.
La gran novedad del estudio es el hallazgo de alteraciones epigenéticas en el párkinson, hasta ahora poco exploradas, mediante el uso de un sistema de neuronas dopaminérgicas derivadas de pacientes con párkinson del Hospital Clínic de Barcelona.
El trabajo está coordinado por Rubén Fernández-Santiago y Mario Ezquerra del grupo de Parkinson del Idibaps y es parte de un proyecto colaborativo Ciberned dirigido por Eduardo Tolosa.
El estudio aúna la colaboración interdisciplinar de expertos en áreas como la epigenética (Ignacio Martín-Subero, Idibaps), la medicina regenerativa (Antonella Consiglio, Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona, Ángel Raya, Instituto de Bioingeniería de Cataluña) y la neurociencia (Miquel Vila, Vall d’Hebron Institut de Recerca, VHIR), entre otros.
En el estudio, los investigadores aislaron células somáticas obtenidas por biopsia de piel de pacientes (fibroblastos), las reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), y las diferenciaron en neuronas dopaminérgicas.
A continuación, analizaron el epigenoma y el transcriptoma de las neuronas dopaminérgicas e identificaron por primera vez más de 2.000 cambios epigenéticos, y también de expresión génica, distribuidos a lo largo de todo el genoma de los pacientes.
Alteraciones epigenéticas
“Estas alteraciones epigenéticas podrían tener gran importancia en la enfermedad de Parkinson ya que el epigenoma es el conjunto de mecanismos moleculares que permiten activar o desactivar la expresión del genoma” afirma Fernández-Santiago, primer firmante del trabajo.
De hecho, los investigadores detectaron que la mayoría de los cambios epigenéticos afectan a regiones regulatorias clave llamadas enhancers y están relacionados con el déficit de una red de factores de transcripción relevantes para el párkinson.
Además, las alteraciones epigenéticas anteceden a otros cambios moleculares característicos de la enfermedad, descritos anteriormente por este equipo en EMBO Molecular Medicine.
Otro gran avance es que el estudio compara por primera vez el epigenoma de pacientes con párkinson esporádico (90-95 por ciento de los casos) y con párkinson familiar asociado a mutaciones en el gen LRRK2, descubriendo que ambas formas comparten idénticas alteraciones epigenéticas entre sí respecto a personas sanas.
Estos resultados indican que las formas esporádicas y las formas familiares de párkinson podrían compartir mecanismos comunes, al menos desde el punto de vista epigenético, lo que abre la puerta a posibles tratamientos comunes en el futuro. El trabajo también describe que las alteraciones epigenéticas detectadas en el párkinson no están presentes en fibroblastos, en células madre iPSC o en otros tipos de neuronas y se ponen de manifiesto específicamente solo tras la diferenciación en neuronas dopaminérgicas.
Estos resultados sugieren que la enfermedad de Parkinson podría tener un carácter sistémico y afectar de forma global al organismo, “es decir, que los propios fibroblastos podrían tener ya algún tipo de defecto molecular, debido, en parte, a la historia ambiental del individuo, y que solo sería patogénico en las neuronas dopaminérgicas“, comenta Ezquerra. El estudio representa la primera evidencia de que hay cambios epigenéticos que afectan a las neuronas dopaminérgicas en la patología y, por lo novedoso de sus resultados, posiciona a los científicos españoles en el campo de investigación emergente de la epigenética de las enfermedades neurodegenerativas.
