El estado de RAS global debe marcar la estrategia terapéutica en CCRm

Nuevos datos consolidan la mayor ventaja de cetuximab si se excluye todo el panel de RAS mutado
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24 ene 2014 - 16:00 h
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Los nuevos datos del análisis ampliado del panel RAS en el estudio OPUS que han impulsado el cambio de ficha técnica del anti-EGFR cetuximab (Erbitux, de Merck) en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) se han presentado en el Simposio sobre Cánceres Gastrointestinales de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO GI), junto con una actualización del estudio Fire-3 que, además del papel predictor de los biomarcadores, enfatiza la relevancia de la secuencia del tratamiento con anticuerpos monoclonales en el impacto en supervivencia.

En el análisis del OPUS, se pudo evaluar el estado de alteraciones adicionales en el 66 por ciento de los pacientes (118/179) con KRAS exón 2 nativo, y se detectaron mutaciones en un 31 por ciento de los casos (36/118). En concreto, como presentó Sabine Tejpar, de la Universidad de Lovaina (Bélgica), las nuevas mutaciones se detectaron en el 32 por ciento (17/53) de los pacientes que recibieron Folfox más cetuximab, y en el 29 por ciento (19/65) tratados con Folfox en monoterapia.

Los nuevos análisis de los estudios previos afianzan la ventaja que los pacientes con RAS wild-type obtienen del anti-EGFR, pero con mejores curvas de supervivencia al seleccionar mejor a los pacientes, así como también corroboran la contraindicación de esta terapia en los casos con RAS mutado más allá de KRAS exón 2 (exones 3 y 4 de KRAS y 2, 3 y 4 de NRAS). En cuanto a los pacientes con nuevas mutaciones detectadas, los resultados de eficacia son inconsistentes debido al bajo número de la muestra, pero en supervivencia global (SG) son desfavorables para el grupo de cetuximab y Folfox, frente a quimioterapia sola (14,8 vs 17,8 meses).

“En el estudio OPUS, a pesar de no haber podido rescatar todas las muestras tumorales para hacer las nuevas determinaciones de RAS, los datos han sido tan contundentes que directamente se ha aprobado el cambio de ficha técnica”, declara Ruth Vera, jefa del Servicio de Oncología Médica del Complejo Hospitalario de Navarra. Así, mientras anteriormente cetuximab estaba indicado para pacientes KRAS nativo en exón 2, a partir de enero de este año “es obligatorio hacer las determinaciones del panel RAS completo”, puntualiza. Una afirmación avalada también por Alfredo Carrato, responsable del Servicio de Oncología Médica del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, para quien “a pesar de contar con una muestra pequeña, se ha vuelto a demostrar que el tratamiento queda circunscrito a los pacientes con ausencia de mutaciones en KRAS y NRAS, con respuesta mayor y una SLP significativa, y una media de SG favorable, aunque sin significación estadística debido a que el estudio no estaba dimensionado para ello”.

En línea con Vera y Carrato, Encarna González, médico ajdunto del Servicio de Oncología del Hospital Virgen de las Nieves de Granada, reitera que no se puede tratar el CCRm sin conocer el estado de RAS, ya que si está mutado el tratamiento con anti-EGFR es perjudicial, y subraya la oportunidad de coste-eficacia que ofrecen los marcadores. Es por ello que todos los expertos coinciden en pedir que todos los hospitales aún no dotados para realizar el análisis deriven las muestras a centros de referencia.

Por otro lado, los nuevos datos del estudio Fire-3 confirman el incremento del beneficio en supervivencia global de la combinación de cetuximab más folfiri frente al anti-VEGF bevacizumab y folfiri cuando se excluyen las mutaciones adicionales de KRAS y NRAS (la ventaja pasa de 3,7 a 7,5 meses). Pero también se han contemplado una pequeña muestra de otros marcadores de la vía EGFR que cobran protagonismo.

Además de BRAF, marcador de mal pronóstico con independencia del tratamiento, las mutaciones en PIK3CA parecen mostrar una sensibilidad comparable tanto al anti-EGFR como al antiangiogénico, en términos de supervivencia y tasa de respuesta. Pero, en los tumores PIK3CA mutados la SLP es superior en el brazo de bevacizumab, si bien no se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa, según especifica Sebastian Stintzing, del Norris Comprehensive Cancer Center (Alemania), actualmente becario postdoctoral en la Universidad del Sur de California.

Como explica Jesús García Foncillas, director de la Unidad de Investigación del Cáncer de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid, a pesar de que los estudios Fire-3 y PEAK ya sugieren mejores resultados en supervivencia en primera línea si se inicia el tratamiento con combinaciones con anti-EGFR, respecto a anti-VEGF, será en el próximo congreso ASCO, cuando se presenten resultados del tercer estudio confirmatorio, esta vez norteamericano (CALGB, 80405).

García Foncillas detalla que, según se ha observado en laboratorio, “al tratar en primera línea con anti-EGFR, cuando el tumor se hace resistente uno de los mecanismos de resistencia que produce es la secreción de VEGF”. Sin embargo, en tumores in vitro, se ha visto que si se inicia el tratamiento con un anti-VEGF se incrementa la capacidad de desarrollo de metástasis, y “esa resistencia a un antiangiogénico en primera línea no es tan rescatable en segunda línea por un anti-EGFR”, puntualiza el experto.

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