Integrinas y S100, capaces de predecir formación de metástasis

Estas proteínas señalan en qué órgano concreto se desarrollará la metástasis
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30 oct 2015 - 16:00 h
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En los últimos años, se ha avanzado mucho en el conocimiento acerca de cómo se forman las metástasis. De hecho, el último encuentro científico organizado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dentro de la serie ‘CNIO Frontiers Meeting’, versó precisamente sobre los mecanismos de acción y las oportunidades terapéuticas de las metástasis.

Durante su celebración, a principios de este mes de octubre, David Lyden, del Weill Cornell Medical College de Estados Unidos, apuntaba a la necesidad de averiguar qué células del tumor primario son las que van a formar metástasis a partir de la secreción de exosomas (que contienen ADN tumoral, factores de crecimiento y proteínas) y hacia qué órgano se van a dirigir estos exosomas.

Al mismo tiempo, Lyden también subrayaba la importancia de averiguar qué ocurría en las áreas de destino para que terminaran atrayendo a nuevos exosomas, convirtiéndose así en “nichos premetastásicos”. De esta manera, el reto se situaba en la identificación de “etiquetas moleculares” capaces de contestar a preguntas como qué células iban a metastatizar en qué órganos y qué hacía que estas moléculas se quedaran allí y atrajeran a nuevos exosomas. De esta manera, hipotetizaban Lyden y Héctor Peinado, jefe del grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO, sería posible predecir qué pacientes oncológicos van a desarrollar metástasis y dónde y qué pacientes no van a desarrollarlas.

Un reto en el que ambos investigadores llevan trabajando tres años y cuyos resultados acaban de ser publicados en la revista Nature. A partir de líneas celulares humanas y murinas, modelos preclínicos de ratón y muestras de plasma de 40 pacientes con cáncer de mama y pulmón, ambos investigadores, junto a Jacqueline Bromberg, del Memorial Sloan Kettering de Nueva York, caracterizaron casi un millar de proteínas presentes en la superficie de exosomas que se dirigían a distintos órganos para formar metástasis. Un arduo trabajo que finalmente dio sus frutos, ya que la investigación ofrece diferentes combinaciones de integrinas, una familia de proteínas heterodímeras. En concreto, explica Peinado, han descubierto que “las integrinas alfa6/beta4 o alfa6/beta1 van a pulmón, mientras que van a hígado si son alfav/beta5”. Esta combinación específica de integrinas las hace dirigirse y quedarse en ese órgano concreto y, continúa, “es esto lo que hace que se genere un nicho metastásico”.

Pero el proceso no termina aquí. La llegada de las integrinas a un órgano determinado provoca un efecto proinflamatorio causado por el aumento de genes de la familia S100 en ese órgano diana. También aquí, enfatiza Peinado, “un grupo de proteínas S100 aumenta en respuesta a modelos que metastatizan en pulmón y otra combinación de S100 distinta aumenta en respuesta a modelos de metástasis en hígado”.

Nuevas preguntas

A pesar de la importancia y del potencial clínico que podría tener en el futuro este descubrimiento, la realidad es que este hallazgo abre más puertas que cierra, una circunstancia que a Peinado le parece favorable. “Cuando acabas un trabajo y ello te genera más preguntas que cuando empezaste significa que has hecho un buen trabajo”, asegura.

Así, para empezar, hay que validar este resultado en cohortes mayores de pacientes y, posteriormente, pasar del estudio del diagnóstico al estudio de cómo bloquear estos mecanismos para lograr una reducción de las metástasis, un campo que solo se ha estudiado de momento en ratones. Esta investigación ha demostrado la posibilidad de redirigir el tumor primario para que, aunque estuviera programado para metastatizar en hueso, termine haciéndolo en pulmón. Un descubrimiento que, si bien no tiene utilidad como terapia en sí misma, “sí permite ver qué estrategias terapéuticas podrían usarse para el control de las metástasis, que al final es el objetivo”, apunta Peinado.

Pero esta no es la única ventana abierta en investigación. Actualmente, como señala este científico, se puede pensar en bloquear parcialmente la secreción per se de exosomas, bloquear ciertas integrinas o bloquear las proteínas S100. O también se podrían “bloquear todos los frentes de una vez”, logrando lo que Peinado llama “la terapia ideal”, sobre todo teniendo en cuenta las posibles resistencias futuras al tratamiento. “Puede que la terapia que estamos proponiendo no sea eficiente porque genere resistencias u otro fenotipo que escapa a nuestro control”, reconoce Peinado, que aboga por ese motivo por las terapias combinadas.

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