Oncología

La inmunoterapia, ‘la llave’ para los pacientes hipermutados

Los expertos subrayan que gracias a la nanotecnología se podrán superar parte de las barreras que genera el tumor para que la quimioterapia pueda ser más efectiva
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09 may 2016 - 11:00 h
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No hace tanto tiempo cuando se hablaba de que el futuro de la oncología pasaba por el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a mecanismos moleculares o que la inmunooncología iba a ser una revolución. Esos ‘deseos’ son hoy en día una realidad que todavía tiene que avanzar y seguir creciendo.

“En los últimos dos años, sin ninguna duda, podemos decir que los nuevos fármacos que potencian la respuesta inmune contra el tumor han cambiado el estándar de tratamiento en varios tumores y van a cambiarlo en otros muchos más”, así lo asegura Enrique Grande, presidente del Grupo Español de Tumores Huérfanos e Infrecuentes (Gethi) y del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid.

Los nuevos agentes inmunoterápicos actúan de una manera selectiva sobre los controladores naturales de la activación del sistema inmune. “De este modo, evitamos gran parte de los efectos adversos inducidos por las antiguas citoquinas a la vez que aumentamos el porcentaje de pacientes que realmente experimentan un claro beneficio clínico de estos tratamientos”, prosigue el experto, quien puntualiza que, en cuanto a melanoma y cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la inmunoterapia con inhibidores del CTLA-4 y del eje PD1 es ya una realidad, “en base a estudios que demuestran la superioridad de estos nuevos agentes respecto a la quimioterapia clásica en términos de supervivencia global (SG) y calidad de vida, fundamentalmente”.

De todas formas, esos mismos fármacos han adquirido más protagonismo en otros tumores como el cáncer de riñón, vejiga u otros tumores menos frecuentes como los de células neuroendocrinas cutáneas llamados tumores de Merkel.

Pese a que el especialista predice que la inmunoterapia va a cambiar el panorama de cómo se trata a pacientes con tumores avanzados, también advierte de que se debe trabajar más en la búsqueda de buenos biomarcadores que “realmente sean de utilidad” en la práctica clínica para seleccionar cuáles son los pacientes que se van a beneficiar de estas medicaciones, cómo hay que manejar los efectos adversos que producen y cómo mejorar el conocimiento en términos de cuándo y por cuánto tiempo se debe tratar a los pacientes.

En este sentido, incide en la importancia de investigar para saber si la utilización secuencial de estos nuevos fármacos con las estrategias actuales es o no mejor para el paciente que la combinación de ambos. Otros avances que el experto destaca son la existencia de nuevos inhibidores del ciclo celular como palbociclib que inhibe CD4 y CDK6 (cáncer de mama) y la llegada de nuevos agentes multidiana como lenvatinib o cabozantinib, recientemente aprobados para el tratamiento del cáncer de tiroides y el cáncer renal.

Definiendo tumores

Para el oncólogo Jaume Capdevila, del Instituto Oncológico Teknon y del Hospital Vall d’Hebron, el presente está marcado por el intento de mejora en la definición de cada subtipo de tumor en función de su localización.

En su campo (cáncer gastrointestinal y tumores endocrinos), las nuevas clasificaciones ya diferencian entre cuatro y cinco subtipos diferentes de cáncer colorrectal (CCR) y, precisa, que en cáncer gástrico ocurre lo mismo, pero en cambio, en el de páncreas, todavía se está trabajando para poder situarse en la misma ‘línea’ que en el resto de tumores. Y esta situación, solo hablando de digestivo...

En cuanto al CCR, cabe nombrar cetuximab, ya que aunque es un fármaco clásico; destacó en su momento por sus óptimos resultados.

“Con las alteraciones moleculares lo que se consigue es clasificar mejor a los pacientes en función del pronóstico y también facilita saber las posibilidades de respuesta a tratamientos”, prosigue.

Volviendo a la inmunoterapia, el oncólogo del Vall d’Hebron advierte de que este tipo de tratamientos no serán para todos los pacientes, sino que “solo irán indicados para quienes tengan un perfil de tumores hipermutados (que tienen mucha carga de alteraciones genéticas, que predisponen al mayor beneficio de la inmunoterapia en CCR)”.

Sobre esto, hay estudios en marcha, por lo que se espera poder confirmar estos datos “en un par de años”. En cualquier caso, “hay pacientes que se están beneficiando de esto ya sea en ensayos clínicos o con uso fuera de indicación”.

Capdevila también habla de que en el futuro inmediato, se incidirá más en el aspecto de la monitorización. “Ahí entra el concepto de la biopsia líquida, que permite obtener muestras de ADN tumoral o ARN tumoral, entre otras, durante todo el curso de enfermedad del paciente”, prosigue, advirtiendo de que próximamente se podrá hacer lo mismo que se hace en tejido, pero en la biopsia líquida.

Definir los tumores y monitorizar cada vez más y mejor a los pacientes es una de las asignaturas pendientes, pero no la única. Avanzar en el desarrollo de nanotecnología podrá permitir atacar con más éxito a los tumores. “Hay tumores que son resistentes a la quimioterapia (QT) y con la nanotecnología se puede introducir el fármaco en la nanopartícula, de tal forma que esta llegue a la zona tumoral y ahí la libere”, señala el profesional y continúa explicando que con esta tecnología permite que, utilizando QT, se obtengan respuestas tumorales en pacientes con cáncer renal, incluso teniendo tumores resistentes.

“La nanotecnología permitirá acceder mejor al estroma, a la periferia tumoral, superar parte de las barreras que genera el tumor para que la QT pueda ser efectiva y salvar una de estas defensas que muestra el tumor para que la QT no funcione”, concluye el especialista.

Abordaje multidisciplinar

Independientemente del tipo de tumor al que se dediquen, todos los oncólogos apuestan por un abordaje multidisciplinar e inciden en la necesidad que tiene el SNS de contar con más especialistas para abordar correctamente estas patologías.

Manuel de las Heras, jefe del Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Clínico San Carlos, asegura que los especialistas cada vez “son más específicos y eficientes en el tratamiento de los tumores”, aunque reconoce que su abordaje no conlleva tanto un problema teórico sino también en la práctica.

Si se le pregunta a De las Heras de dónde venimos y hacia dónde vamos, el experto resalta que en la última década la oncología radioterápica ha cambiado “de forma muy importante”, debido a que esta depende de las técnicas de imagen y los ordenadores y ambos han mejorado en estos años.

“Caminamos hacia la medicina de precisión. La máxima de la RT es administrar toda la dosis que se quiere que llegue al tumor y ninguna a los tejidos sanos de alrededor”, explica, puntualizando que eso, todavía no se puede conseguir al cien por cien pero, subraya, “nos estamos aproximando”. Palabras apoyadas por Alfredo Carrato, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Ramón y Cajal, quien destaca que se está en la búsqueda del tratamiento personalizado, es decir; “la mejor opción, con la menor toxicidad”.

En su caso, durante el XII Simposio Abordaje Multidisciplinar del Cáncer, hizo hincapié en tres focos: la inmunooncología, la biopsia líquida y los biomarcadores.

Acerca del primer punto, dijo que se había encontrado “la llave del candado que desbloquea el sistema inmune, el cual suele permanecer “silenciado” mientras el tumor va creciendo. “Ese paso nos ha permitido rescatar a miles de pacientes que no tenían ninguna alternativa terapéutica y que habían fracaso en todas las demás”. A continuación, insistió en la heterogeneidad entre tumores y pacientes, por lo que la llegada de nuevos biomarcadores permitirá conocer y distinguir esas diferencias y obtener “el mayor éxito posible”.

Ya para terminar, Carrato expuso que “el gran reto” es conseguir el tratamiento “a medida”. Algo que cada vez se vislumbra como más factible con la biopsia líquida.

Ana Lluch, jefa del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario de Valencia, se refirió a everolimus, un inhibidor de mTOR para tratar el cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo. “Hoy contamos con tratamientos hormonales unidos a biológicos con lo cual conseguimos ser más efectivos”, comentó, añadiendo que pronto estarán disponibles los inhibidores de ciclinas. “El primero, palbociclib; en este tenemos puestas esperanzas”. A su vez, Eva Guerra, del Servicio de Oncología Médica del Ramón y Cajal, mencionó el papel de fármacos como nivolumab (para cáncer de pulmón y melanoma), olaparib (cáncer de ovario) y bevacizumab (primer biológico para cáncer de ovario).

Al respecto, el jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico de Santiago de Compostela, Rafael López, advierte de que las mujeres con cáncer de ovario en estadio avanzado todavía tienen mal pronóstico. “Se ha avanzado en quimioterapia (QT) y cirugía, pero se ha conseguido un 30 por ciento de larga supervivencia”, apostilla, destacando los resultados positivos que se han conseguido con trabectedina en diferentes tumores.

La realidad de diferentes tumores

Realmente, en estos dos últimos años los avances que se han producido han llegado a, prácticamente, todos los tumores. En concreto, en cáncer renal, el cambio ha supuesto pasar de no disponer casi de opciones para enfermos metastásicos a disponer de más de siete medicamentos que consiguen aumentar la supervivencia.

“No está demostrado que ninguna secuencia sea mejor que otra, lo que sí se sabe es la importancia que tiene la individualización de tratamientos a la hora de establecer la primera, segunda y tercera línea”, expuso el jefe del Servicio de Oncología Médica del Instituto Valenciano de Oncología, Vicente Guillem, quien declaró que “fármacos como nivolumab o pembrolizumab están dando resultados muy importantes que se van añadir al arsenal terapéutico”.

En cuanto al cáncer de próstata resistente a castración, ha ocurrido algo parecido. Se ha pasado de no tener apenas alternativas a contar con seis medicamentos de alta eficacia y que aumentan la supervivencia. “También contamos con fármacos citostáticos como el docetaxel o el cabacitaxel, hormonales como abiraterona y enzalutamida, radiofármacos como Radio 223 y los que actúan directamente sobre el hueso como el ácido zoledrónico y denoxumab”, enumeró.

Mientras, Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre insistió en que la inmunoterapia ha cambiado “de manera rotunda” la expectativa de vida del paciente y, desde luego, la calidad de vida. “Existen más de una veintena de trabajos en el contexto de la primera línea de cáncer de pulmón (CP) que exploran diferentes combinaciones de inmunoterapia con QT o con varios tipos de inmunoterapia entre sí”.

En este punto, se analizó cómo había cambiado el pronóstico, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con melanoma. Así, Enrique Espinosa, jefe de la Sección de Oncología Médica del Hospital La Paz, incidió en que con la llegada de la inmunoterapia y los inhibidores de las MAP quinasas (MAPK) se ha conseguido que los pacientes alcancen una larga supervivencia —la que se prolonga más allá de los dos o tres años—. “Ahora mismo, entre un 20 y un 30 por ciento adquieren esa cota de los tres años”, manifestó.

Para él, uno de los retos pendientes es averiguar si este tipo de medicamentos son capaces de prevenir la recaída. En melanoma metastásico, el tratamiento dependía de la QT clásica y se obtenían “resultados bastante pobres”. Ahora, se cuenta con dos grandes grupos de tratamientos; “por un lado, la inmunoterapia, como por ejemplo ipilimumab; los antiPD, más modernos, incorporados recientemente, y por otro los MAPK”.

Para concluir, Pilar García, jefa de la Sección de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón, dejó claro que por primera vez en varias décadas se dispone de un nuevo biológico para el tratamiento del cáncer gástrico en segunda línea. “Hace unos años, se descubrió que en torno al 15-20 por ciento de pacientes que sufrían cáncer gástrico y expresaban HER2+ podían beneficiarse de añadir trastuzumab a la combinación de QT que se les administraba”. “Por fin tenemos un biológico que es el ramicirumab, un anti monoclonal humano, dirigido contra el receptor tipo 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular y que ha encontrado un beneficio significativo en la supervivencia, cuando se añade en la QT de segunda línea”, concluyó.

Los expertos también destacan el papel de nuevos fármacos que se esperan tener disponibles en los próximos meses como daratumumab (mieloma múltiple), ibrutinib (leucemia linfática crónica) o ixazomib (mieloma múltiple).

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