El Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) es uno de los 14 centros de referencia en cáncer colorrectal de varios países europeos (UK, Irlanda, España, Bélgica, Francia, Italia y la República Checa) involucrados en el estudio Europeo MErCuRIC, liderado por la Universidad de Queen (Reino Unido) y financiada por el VII Programa Marco de la Comisión Europea con seis millones de euros.
Como destaca Josep Tabernero, director del VHIO y del Programa de Investigación Clínica, que liderará este trabajo en España, lo más destacable del proyecto y el motivo por el que la Comisión Europea ha apostado por él es que está muy sincronizado y permite la evaluación de los tumores de una forma muy individualizada. “Por un lado, analizamos con técnicas de genómica y proteómica las características del tumor; después probamos cómo funcionan los tratamientos en ratones, y en tercer lugar analizamos el tratamiento en ensayo clínico”.
En concreto, todo el proyecto gira alrededor de la inhibición de dos dianas clave en el cáncer colorrectal: MEK y MET, éste segundo un receptor que se activa sobre todo en situaciones de resistencia. “Tengan o no mutaciones de RAS, los pacientes casi siempre presentan activación de MEK, y secundariamente tienen activación de MET”, explica el experto catalán.
Xenopatients
El punto de partida ya viene determinado por experiencias preclínicas con las que contaban en el consorcio que forman estos centros. Ahora, reproducen estos datos en lo que se denomina “xenopatients”, tumores de pacientes extraídos que son implantados directamente en ratones, “el mejor modelo que tenemos hoy en día para evaluar de forma preclínica la actividad de ciertos tratamientos dirigidos”.
Hasta ahora, contaban con modelos en los que utilizaban células de laboratorio, que eran replicantes de los tumores humanos. Pero los “xenopatients” recapitulan casi completamente las propiedades que tiene el tumor en el organismo, según detalla Tabernero.
Contando con datos preliminares de que la combinación de inhibidores de MEK y MET son positivos en ratones, ya se está activando en ensayo clínico fase I, un proceso que llevará ocho meses para determinar las dosis recomendadas del tratamiento. El siguiente paso será desarrollar el ensayo fase III.
El tratamiento específico es el inhibidor de MEK en desarrollo PD-0325901 y el inhibidor de MET crizotinib, también dirigido a la diana ALK y empleado en cáncer de pulmón.
Es una terapia que probarán en segunda línea de tratamiento, ya que como indica Tabernero en primera línea las opciones terapéuticas a día de hoy están muy dirigidas en base a las mutaciones de RAS (KRAS está mutado aproximadamente en el 48 por ciento de los pacientes; NRAS en el 8-10 por ciento y BRAF en un 3-5 por ciento).
“Cuando recibes cetuximab o panitumumab en primera línea, y tienes un tumor RAS wild-type, secundariamente activas MET, y en el momento que hay progresión de la enfermedad, normalmente MET está activado”, especifica para justificar la elección de la segunda línea en el proyecto. Además, en los pacientes con RAS mutado también existe esa activación de MET y MEK.
“Lo vamos a hacer en segunda línea porque pensamos que es más fácil demostrar el beneficio de la combinación en esta etapa, con el fin de demostrar que es superior al tratamiento convencional. Y si las diferencias fueran muy importantes, que esperamos que lo sean, entonces apostaremos por la primera línea”, aclara.
Perspectiva traslacional
Un punto destacable de este proyecto es que se traslada “de una manera muy rápida” el beneficio hallado en los modelos preclínicos al tratamiento de los pacientes.
Asimismo, no sólo se analiza en profundidad el tumor de forma previa y durante el tratamiento, sino que también se utiliza la biopsia líquida. “Aprovechamos las muestras de sangre para detectar DNA circulante y por tanto ver mutaciones y amplificaciones mediante técnicas de proteómica”.
De esta forma, se pueden correlacionar los resultados obtenidos de las dos fuentes biológicas. “Tenemos una perspectiva traslacional muy amplia”, concluye Tabernero.
En el proyecto Mercuric, además de muestras de tumor, se utiliza la biopsia líquida, es decir, muestras de sangre, en las que se puede analizar el DNA circulante, con el fin de correlacionar los resultados obtenidos.
