Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han identificado, en colaboración con el Instituto Karolinska, de Suecia, un primer marcador genético vinculado a la toxicidad neurológica severa causada por paclitaxel, un fármaco quimioterapéutico que ha demostrado una alta eficacia en el tratamiento de tumores sólidos como los de mama, ovario y pulmón. Los resultados podrían ser muy valiosos en la práctica clínica, puesto que ayudarían a evaluar los riesgos del tratamiento de forma individualizada y mejorar así la calidad de vida de los pacientes portadores de estas variantes. El estudio, liderado por Cristina Rodríguez-Antona, investigadora del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, ha sido dirigido por Mercedes Robledo y se ha publicado en la revista Clinical Cancer Research.
Por otro lado, los autores de la investigación añaden que esta información podría ser especialmente valiosa en la población española. Como explica Cristina Rodríguez-Antona, “a pesar de que se trata de variantes poco frecuentes o raras en la población, su frecuencia es mayor en España que otros países”. Hasta uno de cada 35 españoles porta en su genoma alguna de estas variantes genéticas.
Inicialmente, los investigadores secuenciaron el exoma —la parte del genoma que se traduce a proteínas— completo de ocho pacientes españolas con cáncer de mama, que habían desarrollado neuropatías extremas tras haber sido tratadas con paclitaxel. En esta primera fase de la investigación, descubrieron unas variantes genéticas asociadas a la pérdida de función de la enzima hepática CYP3A4, que se encarga de eliminar el fármaco del organismo. “Ante estos resultados, analizamos genéticamente una población independiente de 228 pacientes españolas tratadas con este mismo fármaco, en busca de estas variantes”, señala Rodríguez-Antona. El estudio confirmó “su presencia en las pacientes con mayor toxicidad”, añade esta investigadora.
La enzima CYP3A4 está involucrada en el metabolismo de más del 50 por ciento de los fármacos actualmente utilizados en clínica. La investigadora explica que, por este motivo, “identificar a los pacientes que portan estas variantes que disminuyen su actividad es crucial para optimizar los tratamientos, especialmente los que se llevan a cabo con fármacos en los que la diferencia entre la dosis terapéutica y la que produce toxicidad es muy pequeña, como es el caso de los utilizados en oncología”.
Posibles marcadores genéticos
Todavía no se conocen todas las causas que provocan el desarrollo de neuropatías periféricas durante el tratamiento con paclitaxel, pero los resultados de este estudio apuntan a la importancia de realizar cribados que detecten variantes de pérdida de función de CYP3A4 en pacientes tratados con este fármaco. “Nuestra investigación demuestra que las tecnologías de secuenciación del exoma completo, de reciente desarrollo, pueden ser empleadas para identificar marcadores genéticos que influyen en la aparición de efectos adversos a fármacos”, señala Rodríguez-Antona.
Neuropatías periféricas
El uso de paclitaxel causa con frecuencia neuropatías periféricas, unos problemas neurológicos que incluyen síntomas como hormigueo y dolor en las extremidades, calambres, debilidad muscular y dificultad para caminar, entre otros. En ocasiones, la severidad de estos efectos adversos obliga a la reducción de la dosis e incluso a la suspensión del tratamiento. En los casos más extremos, estos síntomas son irreversibles y se mantienen de por vida, disminuyendo la calidad de vida de los pacientes.
El riesgo individual de los pacientes a desarrollar neuropatía periférica por paclitaxel es desconocido. Hasta la fecha otros estudios habían sugerido la existencia de variantes genéticas que podrían aumentar la susceptibilidad de sufrir este trastorno, aunque no existía ningún marcador clínico predictivo de su aparición.
