La inmunoterapia aplicada al tratamiento del cáncer está arrojando noticias positivas en los últimos años. A la reciente aprobación en España de nivolumab (Opdivo, de Bristol-Myers Squibb) en primera línea para melanoma avanzado, se suma que la Agencia Europea del Medicamento está estudiando ampliar la indicación de pembrolizumab (Keytruda, de MSD) en cáncer de pulmón no microcítico avanzado previamente tratado cuyos tumores expresan PD-L1.
Durante la 3ª Conferencia de Inmunoterapia en Cáncer (ITOC3), de la Organización Europea del Cáncer, se han presentado trabajos que avalan que este tipo de terapia se muestra como una de las más prometedoras para las neoplasias. María Soengas, jefa del grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), comentó que un compuesto en desarrollo ha demostrado una elevada eficacia preclínica contra diversas clases de tumores. “Se trata de un mimético de ARN viral, es decir, un nanocomplejo formado por ARN sintético que mimetiza la acción de las infecciones virales y que de este modo permite engañar a las células tumorales y hacerles creer que están infectadas por un virus”, señaló.
El grupo de Soengas ha observado en ensayos preclínicos que este compuesto presenta “una eficacia muy potente en diversos tipos de tumores, como melanoma, cáncer de mama triple negativo, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario y glioblastomas”. Esta eficacia se ha comprobado tanto en células humanas como en modelos de ratón generados específicamente por el CNIO. “Son unos modelos muy interesantes porque se trata de ratones que están diseñados genéticamente para que podamos visualizar las metástasis en fases muy tempranas de la enfermedad”, destacó esta experta.
Soengas puso el énfasis en el innovador mecanismo de acción de esta terapia. “Su eficacia deriva de la triple acción que ejerce, ya que ataca a las células tumorales, moviliza el sistema inmunitario y, además, combate la linfangiogénesis”, señaló. Gracias a la acción de este compuesto, las células tumorales entran en un proceso de autodegradación. “Pero como también activa de forma muy eficiente el sistema inmunitario, las células tumorales son atacadas por éste”, comentó Soengas. Además, explicó esta experta, “esta eficacia se logra sin que hayamos observado efectos secundarios en los modelos de ratón”. El compuesto permite una movilización muy intensa de macrófagos, linfocitos T y linfocitos citotóxicos. “Una maquinaria que es muy eficaz para eliminar células tumorales”, apuntó Soengas. Esta experta también destacó que estos buenos resultados se han comprobado especialmente en melanoma, ya que es el tipo de tumor en el que más avanzada se encuentra la investigación. En esta clase de tumores, no sólo se bloquea el desarrollo tumoral y se inhibe la producción de metástasis, sino que el compuesto actúa como adyuvante, es decir, impide la recidiva del tumor después de la eliminación quirúrgica del mismo.
Combatir la linfangiogénesis es clave
Aparte de que esta novedosa estrategia terapéutica activa el sistema inmunitario para que se encargue de luchar contra el cáncer, Soengas señaló que el efecto sobre la linfangiogénesis (la creación y el desarrollo de nuevos vasos linfáticos) que logra es especialmente destacable. La activación del sistema linfático, es decir, de conductos que favorecen la diseminación de la metástasis sobre todo en las fases iniciales de las neoplasias, es un fenómeno muy relevante en el melanoma.
Cabe señalar que los modelos de ratón generados por el CNIO están especialmente pensados para poder visualizar este fenómeno con más facilidad. Y los expertos han comprobado que el efecto sobre la linfangiogénesis (lo que combate la diseminación de la patología) “es particularmente importante en el melanoma”, destacó Soengas.
Asimismo, más allá de la prometedora eficacia de este mimético de ARN viral, Soengas comentó que los modelos de ratón empleados para esta investigación tienen una gran relevancia. “Gracias a ellos, podemos ver cuándo se inicia un tumor o cuándo se desencadena la metástasis, y luego podemos intentar identificar genes de progresión tumoral”. Por otro lado, estos modelos son muy útiles para investigar la posible eficacia de distintas terapias. “Nos permiten estudiar compuestos que inhiban la metástasis o que se puedan emplear después de la cirugía”, señaló esta experta.
Biomarcadores para anti-PD-L1
Por otro lado, uno de los principales retos en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer es la gran variabilidad de respuesta interindividual. María Jesús Garrido, profesora de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Navarra, expuso que está trabajando en la búsqueda de biomarcadores para evaluar la posible respuesta a los fármacos anti-PD-L1, un tipo de inmunoterapia que concentra buena parte de la investigación en este campo. “Los biomarcadores servirían para seleccionar un anti-PD-L1 en concreto en primera línea y para seguir la evolución de la terapia”, comentó Garrido.
Como señaló esta experta, la vía de PD-L1 es clave porque es una de las rutas de escape que emplean los tumores. Cuando se intenta activar el sistema inmunitario para que combata la enfermedad, el tumor puede generar su propio mecanismo de resistencia. “Por ejemplo, puede expresar la molécula PD-l1 para escapar del sistema inmunitario y seguir creciendo”, dijo Garrido.
Esta experta comentó que ya hay algunos biomarcadores candidatos para predecir la respuesta a los anti-PD-L1.Estos fármacos bloquean la expresión de PD-L1 en las células tumorales, por lo que frenan la cita vía de escape. “Y, de este modo, permiten que el sistema inmunitario trabaje de la forma adecuada para combatir el cáncer”, dijo Garrido. “En estudios preclínicos se ha podido observar que los niveles de linfocitos en sangre parecen reflejar qué es lo que ocurre con los anti-PD-L1 a nivel tumoral”, comentó. Es decir, los estudios apuntan a que si aumentan los linfocitos en sangre quiere decir que también están aumentando en el tumor, lo que sería una prueba de que la terapia está provocando el efecto deseado. “Los linfocitos se van a encargar de luchar contra el tumor, y, por tanto, tienen que estar aumentados para que el fármaco consiga una buena respuesta”, añadió esta experta.
La linfangiogénesis es un fenómeno especialmente relevante en la diseminación de la metástasis en melanoma
Los niveles de linfocitos en sangre podrían ser un biomarcador de los efectos de los fármacos anti-PD-L1
